藥物警戒快訊　　內(nèi)容提要　　加拿大衛(wèi)生部發(fā)布對甲巰咪唑的安全性評估概要　　加拿大警示非布司他增加心血管死亡風(fēng)險　　美國警示愛博新、Kisqali以及Verzenio用于乳腺癌治療時罕見嚴(yán)重肺部炎癥風(fēng)險　　日本在普坦類藥物說明書中增加藥物過度使用引起頭痛等不良反應(yīng)的提示　　英國警示納武利尤單抗的胃腸道巨細(xì)胞病毒感染和再激活風(fēng)險　　                   加拿大衛(wèi)生部發(fā)布對甲巰咪唑的安全性評估概要　　2019年9月12日加拿大衛(wèi)生部評估甲巰咪唑胰腺炎癥(急性胰腺炎)的潛在風(fēng)險?！　￡P(guān)鍵信息　　甲巰咪唑是在加拿大獲準(zhǔn)銷售的治療甲狀腺功能亢進(jìn)的處方藥，甲狀腺功能亢進(jìn)是甲狀腺激素產(chǎn)生過多的一種疾病。它也可用于放射性碘療法或手術(shù)切除過度活躍的甲狀腺的準(zhǔn)備中，以及無法切除甲狀腺活動過度的情況?！　〖幽么笮l(wèi)生部在知曉國際性報告后，對甲巰咪唑使用時的胰腺炎癥(急性胰腺炎)潛在風(fēng)險進(jìn)行了評價?！　〖幽么笮l(wèi)生部對可用證據(jù)的評價得出結(jié)論，甲巰咪唑與急性胰腺炎風(fēng)險間存在關(guān)聯(lián)。　　加拿大衛(wèi)生部正在與生產(chǎn)企業(yè)合作，更新所有加拿大甲巰咪唑產(chǎn)品的安全性信息，將這一風(fēng)險告知醫(yī)務(wù)人員和患者?！　「攀觥　〖毙砸认傺资且环N胰腺炎性疾病，最常見的原因是膽結(jié)石和飲酒，但也可能由于藥物反應(yīng)(藥物性胰腺炎)引起。其特征為突發(fā)性腹痛，一般表現(xiàn)為重度?！　≡跉W洲更新了含甲巰咪唑和卡比馬唑產(chǎn)品的安全性信息(納入急性胰腺炎的風(fēng)險)后，加拿大衛(wèi)生部評價了使用甲巰咪唑時的急性胰腺炎風(fēng)險。盡管卡比馬唑未在加拿大銷售，但加拿大衛(wèi)生部也考慮了與其有關(guān)的信息?！　〖讕€咪唑在加拿大的使用　　甲巰咪唑是在加拿大獲準(zhǔn)銷售的治療甲狀腺功能亢進(jìn)的處方藥，甲狀腺功能亢進(jìn)是甲狀腺激素產(chǎn)生過多的一種疾病。它也可用于放射性碘療法或手術(shù)切除過度活躍甲狀腺的準(zhǔn)備?！　〖讕€咪唑在加拿大有5 mg和10 mg口服片劑，以Tapazole商品名銷售了60多年。仿制藥也已獲準(zhǔn)在加拿大銷售?！　≡诩韧?年，加拿大甲巰咪唑口服片劑的使用一直保持相對穩(wěn)定，每年約有20萬張?zhí)幏?。　　安全性評價結(jié)果　　本項安全性評價是基于國際上已發(fā)表的使用甲巰咪唑(6例)或卡比馬唑(2例)時急性胰腺炎的8例病例報告。在這8例報告中，發(fā)現(xiàn)4例報告與使用甲巰咪唑(3例)或咔咪唑(1例)有關(guān)，4例報告與使用甲巰咪唑或卡比馬唑可能有關(guān)?！　≡撛u價還研究了一項已發(fā)表的研究，在該研究中未觀察到使用甲巰咪唑與急性胰腺炎間的關(guān)系。但是，該研究存在諸如樣本量較小之類的局限性，這導(dǎo)致難以證實上述關(guān)系。　　在評價時，加拿大衛(wèi)生部已收到21例與使用甲巰咪唑相關(guān)的潛在急性胰腺炎的加拿大報告。由于這些病例不符合評價標(biāo)準(zhǔn)，因此未對這些報告進(jìn)一步評估。具體而言，這些病例未報告實際的不良事件，或未明確使用甲巰咪唑與發(fā)生胰腺炎的時間關(guān)系，或這些報告與藥物性胰腺炎的診斷不符。　　結(jié)論和措施　　加拿大衛(wèi)生部對可用信息的評價發(fā)現(xiàn)，使用甲巰咪唑與急性胰腺炎風(fēng)險間存在關(guān)聯(lián)。　　加拿大衛(wèi)生部正在與生產(chǎn)企業(yè)合作，更新加拿大甲巰咪唑產(chǎn)品的安全性信息，以告知這一風(fēng)險。　　與加拿大已上市的所有健康產(chǎn)品相同，加拿大衛(wèi)生部將繼續(xù)對涉及甲巰咪唑產(chǎn)品的安全性信息進(jìn)行監(jiān)測，以識別和評估潛在危害。如果發(fā)現(xiàn)任何新的健康風(fēng)險，加拿大衛(wèi)生部將及時采取恰當(dāng)行動?！　「郊有畔ⅰ　∮糜谠摪踩栽u價的分析包括科學(xué)和醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)、加拿大和國際信息以及加拿大和國際上使用甲巰咪唑方面的已知信息。　　                        加拿大警示非布司他增加心血管死亡風(fēng)險　　加拿大衛(wèi)生部于11月4日發(fā)布信息，將通過致醫(yī)務(wù)人員信函方式警示非布司他(ULORIC  ?)增加心血管死亡風(fēng)險。醫(yī)務(wù)人員包括心臟病學(xué)家、內(nèi)科醫(yī)師、血液病學(xué)家、風(fēng)濕病學(xué)家、家庭醫(yī)生、全科醫(yī)生、護(hù)士和藥劑師。　　一項多中心、隨機(jī)、雙盲的上市后臨床研究(CARES試驗)的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在使用非布司他或別嘌醇治療的痛風(fēng)和既往心血管疾病患者中，非布司他的心血管死亡風(fēng)險與別嘌醇相比增加。　　在此之前，非布司他用來降低痛風(fēng)患者的血清尿酸水平的一線治療?，F(xiàn)在根據(jù)CARES研究的結(jié)果，非布司他用來降低痛風(fēng)患者的血清尿酸水平，但僅用于對別嘌醇反應(yīng)不充分或不耐受的，或不適用別嘌醇治療痛風(fēng)患者的二線治療?！　檫M(jìn)一步縮小非布司他適應(yīng)癥的使用范圍，對其加拿大產(chǎn)品專論(CPM)內(nèi)容進(jìn)行了相應(yīng)改變，以進(jìn)一步降低CARES研究中確定的風(fēng)險。在CPM的嚴(yán)重警告和預(yù)防措施框中加入了增加心血管死亡的風(fēng)險。CPM中的警告和預(yù)防措施、不良反應(yīng)、臨床試驗和消費者信息部分也已更新。　　在服用非布司他的患者中已有心臟病發(fā)作、中風(fēng)和心臟相關(guān)死亡的報道?；颊呷绻行呐K病或中風(fēng)病史，應(yīng)告知醫(yī)生。在服用非布司他期間如出現(xiàn)胸痛、暈厥或頭暈、加快或不規(guī)則心跳、說話困難、視力突然模糊或頭痛等心血管疾病癥狀，應(yīng)停止服藥，并立即就醫(yī)?！　〗ㄗh醫(yī)務(wù)人員：　　1.非布司他僅用于對別嘌醇反應(yīng)不充分或不耐受的，或不適用別嘌醇治療的成人痛風(fēng)患者(二線治療)?！　?.不建議非布司他用于缺血性心臟病或充血性心力衰竭患者?！　?.監(jiān)測服用非布司他患者的心肌梗死、中風(fēng)和心力衰竭等癥狀              美國警示愛博新、Kisqali以及Verzenio用于乳腺癌治療時罕見嚴(yán)重肺部炎癥風(fēng)險　　2019年9月13日，美國食品藥品管理局(FDA)發(fā)布安全公告(safety  announcement)，警示愛博新?(Ibrance?，通用名：哌柏西利[palbociclib])、Kisqali?(通用名：ribociclib)和Verzenio?(通用名：abemaciclib)在治療部分晚期乳腺癌患者時可能導(dǎo)致罕見但嚴(yán)重的肺部炎癥。FDA已經(jīng)批準(zhǔn)在所有細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6(CDK4/6)抑制劑的處方信息和患者包裝插頁上新增有關(guān)此類風(fēng)險的警示信息。遵照處方使用時，CDK4/6抑制劑的總體獲益仍然大于風(fēng)險?！　DK4/6抑制劑是一類處方藥，與內(nèi)分泌療法聯(lián)合用于治療激素受體(HR)陽性、人類表皮生長因子受體2(HER2)陰性的晚期乳腺癌或已擴(kuò)散至其它部位的轉(zhuǎn)移性乳腺癌成年患者。CDK4/6抑制劑阻斷參與促進(jìn)癌細(xì)胞生長的某些分子。FDA于2015年批準(zhǔn)愛博新?上市，2017年批準(zhǔn)Kisqali?和Verzenio?上市。已有資料顯示CDK4/6抑制劑可延長無進(jìn)展生存期(PFS)，即開始治療后、腫瘤無實質(zhì)性生長的患者存活時間。目前FDA批準(zhǔn)的CDK4/6抑制劑如下：　　? 商標(biāo)：愛博新?(Ibrance?)，活性成分：哌柏西利(palbociclib);　　? 商標(biāo)：Kisqali?，活性成分：ribociclib;　　? 商標(biāo)：Kisqali Femara Co-Pack?，活性成分：ribociclib、來曲唑;　　? 商標(biāo)：Verzenio?，活性成分：abemaciclib。　　患者如果出現(xiàn)任何與肺部相關(guān)的新癥狀或癥狀加重，應(yīng)立即告知醫(yī)務(wù)人員，這有可能是罕見但危及生命的、可導(dǎo)致死亡的疾病。需注意的癥狀包括：　　? 呼吸困難或呼吸不適;　　? 靜息或低活動狀態(tài)下呼吸急促?！　∥唇?jīng)咨詢醫(yī)務(wù)人員不應(yīng)擅自停藥。所有藥物即使遵照處方正確使用也都有副作用，但總體而言，使用這類藥品的獲益大于風(fēng)險。重要的是，應(yīng)了解不同患者對各種藥物的反應(yīng)不同，這取決于患者的健康情況、所患疾病、遺傳因素、并用藥物以及諸多其它因素。目前尚不明確影響特定患者使用愛博新?、Kisqali?或Verzenio?時發(fā)生嚴(yán)重肺部炎癥的概率的具體風(fēng)險因素。　　醫(yī)務(wù)人員應(yīng)定期監(jiān)測CDK4/6抑制劑用藥患者，發(fā)現(xiàn)指示間質(zhì)性肺病(ILD)和/或肺炎的肺部癥狀。在排除了感染、腫瘤和其它原因的患者中，有關(guān)體征或癥狀包括缺氧、咳嗽、呼吸困難或影像學(xué)檢查提示間質(zhì)浸潤。患者出現(xiàn)新的呼吸道癥狀或癥狀加重，應(yīng)中斷CDK4/6抑制劑治療，出現(xiàn)嚴(yán)重ILD和/或肺炎應(yīng)永久停藥。　　FDA分析了制造商已經(jīng)完成或正在進(jìn)行中的臨床試驗的數(shù)據(jù)，以及含有特定肺部炎癥(即ILD和肺炎)描述的制造商上市后安全性數(shù)據(jù)庫*。發(fā)現(xiàn)CDK4/6抑制劑用藥人群中有嚴(yán)重病例報告，且有死亡報告?！　DA敦促患者和醫(yī)務(wù)人員通過網(wǎng)站提供的方式向FDA MedWatch系統(tǒng)報告此類藥品和其它藥品的不良反應(yīng)信息，以幫助FDA追蹤藥品安全性問題。　　CDK4/6抑制劑有關(guān)信息　　? CDK4/6抑制劑是一類藥物，與內(nèi)分泌療法聯(lián)合用于治療HR陽性、HER2陰性的晚期乳腺癌或已擴(kuò)散至其它部位的轉(zhuǎn)移性乳腺癌成年患者;　　?  已上市的此類藥品包括愛博新?(Ibrance?，通用名：哌柏西利[palbociclib])、Kisqali?(通用名：ribociclib)和Verzenio?(通用名：abemaciclib);　　? CDK 4/6抑制劑通過阻斷參與促進(jìn)癌細(xì)胞生長的某些分子而發(fā)揮作用。可有助于阻止或延緩癌細(xì)胞擴(kuò)散;　　? 現(xiàn)有的CDK 4/6抑制劑劑型為口服片劑或膠囊劑;　　? CDK  4/6抑制劑的常見不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、腹瀉、便秘、食欲下降、腹痛、感染、紅細(xì)胞計數(shù)減少、白細(xì)胞計數(shù)減少、血小板計數(shù)減少、頭痛、頭暈、頭發(fā)稀疏或脫發(fā)、皮疹、疲倦和無力?！　≈禄颊叩钠渌畔ⅰ　? 用于治療乳腺癌的CDK4/6抑制劑類藥物可能引起罕見但嚴(yán)重的肺部炎癥，甚至導(dǎo)致死亡。請參見上文列出的目前FDA批準(zhǔn)的CDK4/6抑制劑列表;　　? 出現(xiàn)例如以下表現(xiàn)的任何與肺部相關(guān)的新癥狀或癥狀加重，應(yīng)立即告知醫(yī)務(wù)人員：　　1.呼吸困難或呼吸不適;　　2.靜息或低活動狀態(tài)下呼吸急促?！　? 未經(jīng)咨詢醫(yī)務(wù)人員不應(yīng)擅自停藥;　　?  每次使用CDK4/6抑制劑前請閱讀患者包裝插頁，其中提供了您需要了解的重要信息，包括：不良反應(yīng)、藥品用途、如何正確服用和保存、以及其它用藥期間的注意事項;　　? 如您對CDK4/6抑制劑有任何問題或疑慮，請與您的醫(yī)務(wù)人員聯(lián)系;　　? 請通過網(wǎng)站提供的方式向FDA MedWatch系統(tǒng)報告此類藥品和其它藥品的不良反應(yīng)信息，以幫助FDA追蹤藥品安全性問題?！　≈箩t(yī)務(wù)人員的其它信　　? CDK 4/6抑制劑用藥患者可發(fā)生罕見但嚴(yán)重的、危及生命或致命的ILD和肺炎。請參見上文列出的目前FDA批準(zhǔn)的CDK4/6抑制劑列表;　　?  定期監(jiān)測患者以發(fā)現(xiàn)指示ILD/肺炎的肺部癥狀或體征。在排除了感染、腫瘤和其它原因的患者中，有關(guān)癥狀包括缺氧、咳嗽、呼吸困難或影像學(xué)檢查提示間質(zhì)浸潤;　　? 對于出現(xiàn)新的呼吸道癥狀或癥狀加重的患者，或懷疑已有肺炎的患者，應(yīng)立即中斷CDK4/6抑制劑治療并評估患者情況;　　? 所有發(fā)生嚴(yán)重ILD或肺炎的患者應(yīng)永久停用CDK4/6抑制劑;　　? 建議患者立即報告新的呼吸道癥狀或癥狀加重;　　? 鼓勵患者閱讀隨處方發(fā)放的患者包裝插頁，其中提供了安全性風(fēng)險說明及其它重要信息;　　? 請通過網(wǎng)站提供的方式向FDA MedWatch系統(tǒng)報告此類藥品和其它藥品的不良反應(yīng)信息，以幫助FDA追蹤藥品安全性問題?！　?shù)據(jù)摘要　　FDA評估了在制造商已經(jīng)完成或正在進(jìn)行中的臨床試驗中、以及上市后安全性數(shù)據(jù)庫*中發(fā)現(xiàn)的CDK4/6抑制劑用藥患者ILD和肺炎病例。雖然發(fā)生罕見，但愛博新?(Ibrance?，通用名：哌柏西利[palbociclib])、Kisqali?(通用名：ribociclib)和Verzenio?(通用名：abemaciclib)均有嚴(yán)重病例和/或死亡報告。上述三種CDK4/6抑制劑的臨床試驗匯總資料顯示，1~3%的患者發(fā)生ILD/肺炎(含各級別)，少于1%的患者發(fā)生致死性結(jié)局。在發(fā)生ILD/肺炎的患者(含死亡病例)中，部分患者不具有肺部疾病的危險因素，部分患者具有至少一項危險因素　　* 病例來自輝瑞安全性數(shù)據(jù)庫、諾華Argus安全性數(shù)據(jù)庫、禮來安全性系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫?！　?              日本在普坦類藥物說明書中增加藥物過度使用引起頭痛等不良反應(yīng)的提示　　日本厚生勞動省(MHLW)及藥品和醫(yī)療器械管理局(PMDA)宣布，普坦類藥物(如舒馬普坦(IMiGran?)，納里普坦(Amerge?)，依立曲坦(Relax?)，佐米曲普坦(Zomig?)和利扎普坦(MaxALT?))的說明書應(yīng)進(jìn)行修訂，增加藥物過度使用引起的頭痛等不良反應(yīng)提示?！　∑仗诡愃幬镉糜谥委熎^痛。近三年在日本收到6例由于藥物的過度使用引起頭痛的報告。這6例病例，不能排除藥物與事件之間的因果關(guān)系?！　‰m然在日本接受普坦類藥物治療的患者中，藥物過度使用引起的頭痛只有少數(shù)報告，MHLW和PMDA在對現(xiàn)有證據(jù)調(diào)查研究及向?qū)＜易稍兊幕A(chǔ)上，認(rèn)為有修訂必要說明書?！　?                 英國警示納武利尤單抗的胃腸道巨細(xì)胞病毒感染和再激活風(fēng)險　　2019年10月18日，英國藥品和健康產(chǎn)品管理局(MHRA)網(wǎng)站發(fā)布消息，警示納武利尤單抗(nivolumab，商品名：歐狄沃[Opdivo])的胃腸道巨細(xì)胞病毒(CMV)感染和再激活風(fēng)險。MHRA提醒納武利尤單抗用藥患者，如果出現(xiàn)腹瀉或其它結(jié)腸炎癥狀、或類固醇治療無效的免疫性結(jié)腸炎，應(yīng)注意排除包括CMV感染在內(nèi)的其它原因。　　給醫(yī)務(wù)人員的建議　　? 接受納武利尤單抗治療的患者常會發(fā)生結(jié)腸炎。建議患者當(dāng)出現(xiàn)結(jié)腸炎癥狀(包括腹瀉、便血或腹痛)時，應(yīng)立即與醫(yī)務(wù)人員聯(lián)系;　　? 如果納武利尤單抗用藥患者發(fā)生腹瀉或結(jié)腸炎，請考慮包括感染在內(nèi)的可能原因。需行便檢以檢查感染情況并篩查CMV;　　?  對于糖皮質(zhì)激素難治性免疫性結(jié)腸炎患者，只有在通過恰當(dāng)?shù)膶嶒炇覚z查和其它檢查(包括使用活檢樣本進(jìn)行CMV病毒PCR檢查以及針對其它病毒、細(xì)菌和寄生蟲的檢查)排除了其它原因的情況下，方可考慮使用別的免疫抑制劑;　　? 通過黃卡系統(tǒng)(Yellow Card Scheme)報告與納武利尤單抗有關(guān)的疑似藥品不良反應(yīng)?！　〖{武利尤單抗相關(guān)CMV病例分析　　納武利尤單抗(歐狄沃▼)是一種免疫檢查點抑制劑，可用于治療各類腫瘤。已獲批單藥治療和與伊匹單抗(ipilimumab，商品名：Yervoy)聯(lián)合使用。伊匹單抗(Yervoy)也與CMV胃腸道感染或再激活有關(guān)。  截至2019年7月，全球累計約430000名患者接受了納武利尤單抗的單藥或聯(lián)合治療(來自百時美施貴寶2019年8月提供給MHRA的數(shù)據(jù))?！　W洲的一項評估對截至2018年8月31日的自發(fā)報告及臨床試驗數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析。全球范圍內(nèi)共發(fā)現(xiàn)20例可能與納武利尤單抗單藥治療有關(guān)的CMV感染或再激活嚴(yán)重病例。此外，另發(fā)現(xiàn)8例報告與納武利尤單抗-伊匹單抗聯(lián)合用藥有關(guān)的CMV感染或CMV肝炎病例。在共計28例納武利尤單抗單藥治療以及納武利尤單抗-伊匹單抗聯(lián)合用藥的嚴(yán)重病例中，18例懷疑為胃腸道CMV感染(10例納武利尤單抗單藥治療，8例納武利尤單抗-伊匹單抗聯(lián)合用藥)?！　?0例納武利尤單抗單藥治療有關(guān)的CMV感染或再激活嚴(yán)重病例中，12例患CMV感染、3例患CMV小腸結(jié)腸炎、3例CMV檢測陽性、2例患CMV結(jié)腸炎。大多患者為男性(n=17)，年齡40歲至81歲(中位數(shù)67歲)。在描述了發(fā)病時間的報告中，首次使用納武利尤單抗到發(fā)病的時間范圍為15天至205天(共12例有報告，中位時間114天)?！　≡趫蟾媪嘶颊呓Y(jié)局的病例中，4例死亡(3例報告CMV感染，1例報告CMV結(jié)腸炎)、6例治愈、1例后遺癥、1例恢復(fù)中(尚不清楚患者的停藥情況)。4例死亡報告中有1例發(fā)生在英國，該名患者發(fā)生了致死性的CMV所致結(jié)腸炎和與納武利尤單抗相關(guān)的出血。該名患者使用納武利尤單抗治療經(jīng)典霍奇金淋巴瘤，既往曾有結(jié)腸炎、直腸癌和大腸切除術(shù)病史?！?                         　納武利尤單抗的嚴(yán)重腹瀉和結(jié)腸炎風(fēng)險　　腹瀉是納武利尤單抗十分常見的不良反應(yīng)。單藥治療臨床試驗中，13%的受試者出現(xiàn)腹瀉、結(jié)腸炎或排便頻繁。大多數(shù)為輕度至中度(1或2級)，但其中21%報告為重度(3級)。試驗中無危及生命的或致命的報告(4或5級)。　　腹瀉的中位發(fā)生時間為1.8個月(范圍0~26.6月)。幾乎所有患者(88%)病情均得到恢復(fù)，中位恢復(fù)時間為2周(在試驗的研究方案中包括了結(jié)腸炎的管理建議)。納武利尤單抗與伊匹單抗聯(lián)合用藥時也有可能發(fā)生胃腸道反應(yīng)，詳情請參閱產(chǎn)品說明。　　產(chǎn)品說明中提供了按嚴(yán)重性分級的腹瀉或結(jié)腸炎管理建議。必須及時對納武利尤單抗治療后出現(xiàn)的腹瀉或結(jié)腸炎進(jìn)行評估，以排除感染或其它原因。對于嚴(yán)重或危及生命(3級和4級)的腹瀉和免疫性結(jié)腸炎，應(yīng)永久停用納武利尤單抗并給予全身性大劑量靜脈內(nèi)糖皮質(zhì)激素治療。　　對于糖皮質(zhì)激素難治性免疫性結(jié)腸炎患者，只有在排除了其它原因(包括CMV感染或再激活)后方可考慮使用別的免疫抑制劑?！　?/div>