藥物警戒快訊第8期（總第196期）內(nèi)容提要?dú)W盟警示呼吸系統(tǒng)藥物細(xì)菌溶解產(chǎn)物僅用于預(yù)防復(fù)發(fā)性感染EMA建議采取新措施以避免甲氨蝶呤給藥劑量錯(cuò)誤歐盟警示服用柳氮磺吡啶干擾煙酰胺腺嘌呤二核苷酸/煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸反應(yīng)測(cè)定結(jié)果歐盟修訂洛哌丁胺、蘇金單抗、替莫唑胺和托吡酯的產(chǎn)品說(shuō)明書加拿大衛(wèi)生部發(fā)布對(duì)含丙泊酚的產(chǎn)品安全性評(píng)估概要  歐盟警示呼吸系統(tǒng)藥物細(xì)菌溶解產(chǎn)物僅用于預(yù)防復(fù)發(fā)性感染2019年6月28日，歐盟藥品管理局（EMA）發(fā)布信息，建議批準(zhǔn)用于呼吸系統(tǒng)的細(xì)菌溶解產(chǎn)物應(yīng)僅用于預(yù)防復(fù)發(fā)性呼吸道感染，肺炎除外。這是根據(jù)一項(xiàng)評(píng)估得出的結(jié)論：沒(méi)有可靠數(shù)據(jù)顯示這些藥物在治療現(xiàn)有呼吸道感染或預(yù)防肺炎是有效的，因此這樣藥物不應(yīng)用于這些治療目的。在此項(xiàng)評(píng)估中，EMA人用藥品委員會(huì)（CHMP）考慮了臨床試驗(yàn)的結(jié)果、這些藥物報(bào)告的副作用的數(shù)據(jù)以及傳染病專家組的建議。盡管數(shù)據(jù)有限，評(píng)估發(fā)現(xiàn)了這些藥物的預(yù)防復(fù)發(fā)性呼吸道感染的一些有效性證據(jù)，安全性特征也與此類產(chǎn)品預(yù)期的一致。CHMP因此建議可以繼續(xù)使用這些藥物用于預(yù)防，但是公司必須在2026年從新的臨床研究中提供更多的安全性和療效數(shù)據(jù)。給患者的信息：? 細(xì)菌溶解產(chǎn)物不應(yīng)用于治療現(xiàn)有的氣道感染或用于預(yù)防肺炎（一種肺部感染），因?yàn)闆](méi)有充分的數(shù)據(jù)表明這些用途是有效的。? 細(xì)菌溶解產(chǎn)物可以繼續(xù)用于那些經(jīng)常因?yàn)楦腥痉磸?fù)就診的患者的氣道感染（肺炎除外）預(yù)防。? 如果您有感染性疾病且正使用細(xì)菌溶解產(chǎn)物治療，或者您正使用任何一種此類藥物預(yù)防肺炎，請(qǐng)聯(lián)系經(jīng)治醫(yī)生或藥師以獲得關(guān)于替代方案的建議。? 如果您有任何關(guān)于您使用藥物的問(wèn)題或擔(dān)憂，請(qǐng)與您的醫(yī)生和藥師進(jìn)行討論。給醫(yī)務(wù)人員的信息：? 細(xì)菌溶解產(chǎn)物的適應(yīng)癥已限制在僅用于預(yù)防復(fù)發(fā)性呼吸道感染，肺炎除外。細(xì)菌溶解產(chǎn)物由于缺乏有效性不應(yīng)處方用于治療現(xiàn)有的呼吸道感染或預(yù)防肺炎。? 這些藥物的處方信息將被更新，修訂用于預(yù)防肺炎的適應(yīng)癥和警告相關(guān)信息。細(xì)菌溶解產(chǎn)物由分解的細(xì)菌細(xì)胞制成，旨在刺激免疫系統(tǒng)以識(shí)別和對(duì)抗感染。這些藥物可以口服給藥（作為膠囊、片劑、顆粒/粉末，用于制備口服混合物或滴劑），可以舌下溶解（作為片劑），可以鼻腔吸入（作為液體制劑），或通過(guò)肌注或皮下注射給藥。細(xì)菌溶解產(chǎn)物是通過(guò)國(guó)家程序批準(zhǔn)上市的。此項(xiàng)評(píng)估是CHMP開(kāi)展的，已采納了監(jiān)管機(jī)構(gòu)的意見(jiàn)，CHMP主要負(fù)責(zé)人用藥品相關(guān)的問(wèn)題。CHMP的意見(jiàn)將報(bào)送歐盟委員會(huì)（European Commission），歐盟委員會(huì)將簽署最終的具有法律約束力的決定，以適用于所有的歐盟成員國(guó)。（歐盟EMA網(wǎng)站） EMA建議采取新措施以避免甲氨蝶呤給藥劑量錯(cuò)誤2019年7月12日，歐洲藥品管理局（EMA）網(wǎng)站發(fā)布信息，建議采取新措施以避免甲氨蝶呤給藥劑量錯(cuò)誤。EMA的藥物警戒和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)(PRAC)建議采取新的措施以避免發(fā)生含甲氨蝶呤藥品的給藥劑量錯(cuò)誤，已有部分患者對(duì)應(yīng)該每周給藥的此類藥品錯(cuò)誤的采取了每日給藥方式。新的措施包括限制可以處方該類藥品的人員范圍，在產(chǎn)品包裝上突出警告信息，為患者和醫(yī)務(wù)人員提供教育材料。此外，為幫助患者遵從每周一次的給藥方案，每周給藥的甲氨蝶呤片將改為泡罩包裝，而不使用瓶或管裝。甲氨蝶呤用于治療炎性疾病和癌癥。當(dāng)用于炎性疾病，例如關(guān)節(jié)炎和銀屑病時(shí)，為每周給藥一次；用于某些類型的癌癥時(shí)，給藥劑量更大、給藥次數(shù)更頻繁。甲氨蝶呤處方或分發(fā)錯(cuò)誤以及對(duì)給藥方案的理解錯(cuò)誤，使得患者在治療炎性疾病時(shí)，每天使用該藥而不是每周使用一次，造成了包括死亡在內(nèi)的嚴(yán)重后果。含甲氨蝶呤藥品的給藥劑量錯(cuò)誤風(fēng)險(xiǎn)已廣為人知。但是，盡管已經(jīng)采取了一些措施，此類問(wèn)題仍有報(bào)告。PRAC審查了現(xiàn)有證據(jù)，建議采取額外措施減少給藥劑量錯(cuò)誤，以保障含甲氨蝶呤藥品的獲益繼續(xù)大于風(fēng)險(xiǎn)。有關(guān)措施已與患者和醫(yī)務(wù)人員協(xié)商達(dá)成一致。防止發(fā)生含甲氨蝶呤藥品給藥劑量錯(cuò)誤的措施? 只有具備使用含甲氨蝶呤藥品經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生才能處方該藥。? 醫(yī)務(wù)人員應(yīng)確保患者或其護(hù)理人員能遵從每周一次的給藥方案。? 為避免混淆，應(yīng)刪除片劑的產(chǎn)品說(shuō)明中有關(guān)拆分劑量使用的建議。? 所有每周使用一次的含甲氨蝶呤藥品的包裝上，應(yīng)以醒目的方式提示該藥應(yīng)如何使用。? 為使用甲氨蝶呤口服制劑治療炎性疾病的患者提供患者須知卡，強(qiáng)調(diào)每周服用一次。? 為醫(yī)務(wù)人員提供甲氨蝶呤口服制劑的教育材料，并據(jù)此向患者提供咨詢。? 為幫助患者遵從每周一次的給藥劑量，甲氨蝶呤片劑改為泡罩包裝，而不使用瓶或管裝。PRAC的建議將提交給人用醫(yī)療產(chǎn)品委員會(huì)(CHMP)，由后者決定是否采納。將以書面形式通知醫(yī)務(wù)人員上述信息。在此期間患者如有任何疑問(wèn)應(yīng)咨詢醫(yī)生或藥師。關(guān)于藥品的進(jìn)一步信息含甲氨蝶呤的藥品用于治療急性淋巴細(xì)胞性白血病等癌癥以及各種炎性疾病，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和克羅恩病。甲氨蝶呤的給藥途徑包括口服和注射。大多數(shù)含甲氨蝶呤藥品通過(guò)國(guó)家審批程序上市，所有歐盟國(guó)家均有此類藥品銷售，商品名有多個(gè)，包括：Ledertrexate、Maxtrex、Metex、Metoject。Jylamvo（口服）和Nordimet（注射劑）是唯一通過(guò)集中審批程序上市的含甲氨蝶呤藥品。關(guān)于評(píng)估程序的進(jìn)一步信息此項(xiàng)評(píng)估應(yīng)西班牙的要求啟動(dòng)。此項(xiàng)評(píng)估由PRAC開(kāi)展，該委員會(huì)負(fù)責(zé)評(píng)估人用藥品的安全問(wèn)題并提出建議。PRAC的建議將提交給人用醫(yī)療產(chǎn)品委員會(huì)（CHMP），該委員會(huì)負(fù)責(zé)處理有關(guān)人用藥品的問(wèn)題并決定是否采納PRAC的意見(jiàn)。評(píng)估程序的最后一步是提交歐洲委員會(huì)（EC）討論，一經(jīng)EC采納將形成適用于所有歐盟成員國(guó)的具有法律約束力的決定。（歐盟EMA網(wǎng)站） 歐盟警示服用柳氮磺吡啶干擾煙酰胺腺嘌呤二核苷酸/煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸反應(yīng)測(cè)定結(jié)果2019年7月，歐洲藥品管理局藥物警戒委員會(huì)（PRAC）發(fā)布產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，提示服用柳氮磺吡啶會(huì)干擾煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）/煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADP）反應(yīng)測(cè)定結(jié)果，該結(jié)論是基于對(duì)現(xiàn)有所獲得的數(shù)據(jù)（文獻(xiàn)、EudraVigilance數(shù)據(jù)庫(kù)）進(jìn)行評(píng)估后所發(fā)現(xiàn)的。PRAC認(rèn)為所有近期可獲得的數(shù)據(jù)都表明，柳氮磺吡啶會(huì)干擾以NADH/NADP為基礎(chǔ)的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果，并要求產(chǎn)品許可持有人在2個(gè)月內(nèi)提交說(shuō)明書變更模板，說(shuō)明書修訂信息按照以下要求進(jìn)行（帶下劃線的部分為新增內(nèi)容）：一、產(chǎn)品特征概要（SmPC）修訂內(nèi)容4.4特殊警告和使用注意事項(xiàng)[…]在服用柳氮磺吡啶前以及開(kāi)始治療后的前三個(gè)月，每?jī)芍苄枰M(jìn)行完整的血細(xì)胞計(jì)數(shù)，包括差異白細(xì)胞計(jì)數(shù)以及肝功能的檢測(cè)。在開(kāi)始治療的第二個(gè)三個(gè)月間期，應(yīng)每月開(kāi)展一次同樣的測(cè)試，之后每三個(gè)月進(jìn)開(kāi)展一次，并根據(jù)臨床提示進(jìn)行。所有患者的腎功能評(píng)估(包括尿檢)應(yīng)在治療開(kāi)始時(shí)開(kāi)展，并在治療的前三個(gè)月至少每月進(jìn)行一次；此后，應(yīng)按臨床提示進(jìn)行監(jiān)測(cè)。在柳氮磺吡啶治療期間一些臨床癥狀的出現(xiàn)，如喉嚨痛，發(fā)燒，蒼白，紫癜，或黃疸，提示患者可能出現(xiàn)了骨髓抑制，溶血，或肝毒性。此時(shí)應(yīng)停止使用柳氮磺吡啶治療，等待血液檢測(cè)結(jié)果。請(qǐng)參考4.4章節(jié)“干擾實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果”。[…]干擾實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果目前已觀察到暴露于柳氮磺吡啶或其代謝物美沙拉嗪的患者中，尿液異丙腎上腺素的液相色譜測(cè)量受到干擾，出現(xiàn)假陽(yáng)性的檢測(cè)結(jié)果。柳氮磺吡啶及其代謝產(chǎn)物會(huì)干擾紫外線的吸收，尤其在340nm處；也會(huì)干擾在340nm波長(zhǎng)附近采用NADH/NADP測(cè)量紫外吸收的實(shí)驗(yàn)室測(cè)定結(jié)果，常見(jiàn)的例子有尿素氮、氨氣、乳酸鹽脫氫酶（LDH）、羥丁酸脫氫酶（α-HBDH）、葡萄糖的測(cè)定。在采用柳氮磺吡啶高劑量治療的患者中，甚至丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、肌酸激酶（CK-MB）、谷氨酸脫氫酶（GLDH）或者甲狀腺素的測(cè)量都可能受到干擾，因此應(yīng)對(duì)上述檢測(cè)使用的檢測(cè)方法與測(cè)試實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行協(xié)商。對(duì)于采用柳氮磺吡啶治療的患者，在解釋上述實(shí)驗(yàn)室測(cè)定結(jié)果時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，同時(shí)需結(jié)合臨床發(fā)現(xiàn)解釋上述檢測(cè)結(jié)果。二、包裝說(shuō)明書（Package leaflet）修訂內(nèi)容2.在開(kāi)始柳氮磺吡啶治療前你需要知道如果你正在服用或最近服用柳氮磺吡啶，或任何其他含有柳氮磺吡啶的產(chǎn)品，請(qǐng)告知你的醫(yī)生，因?yàn)樗鼈兛赡苡绊懷汉湍蛞簷z測(cè)結(jié)果。（EMA網(wǎng)站） 歐盟修訂洛哌丁胺、蘇金單抗、替莫唑胺和托吡酯的產(chǎn)品說(shuō)明書2019年6月14日，歐盟藥品管理局（EMA）網(wǎng)站發(fā)布信息，采納了藥品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)（PRAC）對(duì)洛哌丁胺、蘇金單抗、替莫唑胺、托吡酯的信號(hào)評(píng)價(jià)意見(jiàn)，并建議對(duì)這些品種的產(chǎn)品信息進(jìn)行修訂。相關(guān)藥品的上市許可持有人應(yīng)在2個(gè)月內(nèi)提交針對(duì)修訂內(nèi)容的變更申請(qǐng)。具體修訂內(nèi)容如下：一、洛哌丁胺與Brugada 綜合征基于針對(duì)洛哌丁胺的Brugada 綜合征風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)評(píng)估，PRAC同意含洛哌丁胺藥品進(jìn)行以下產(chǎn)品信息的修訂（新增內(nèi)容見(jiàn)劃線部分）：產(chǎn)品特征概要（SPC）：4.4. 特殊的警告與注意事項(xiàng)：QT間期和QRS復(fù)合波延長(zhǎng)以及尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過(guò)速已報(bào)告與用藥過(guò)量相關(guān)，一些病例出現(xiàn)了死亡結(jié)局（見(jiàn)4.9部分）。藥物過(guò)量可以激發(fā)現(xiàn)有的 Brugada 綜合征。患者不應(yīng)超過(guò)治療的推薦劑量和/或推薦療程。4.9. 藥物過(guò)量在那些攝入過(guò)量鹽酸洛哌丁胺的患者中可觀察到心臟不良事件，包括QT 間期和 QRS 復(fù)合波延長(zhǎng)、 尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過(guò)速以及其他嚴(yán)重的心律失常、心臟停搏以及暈厥（見(jiàn)4.4部分）。也報(bào)告一些死亡病例。藥物過(guò)量可以激發(fā)現(xiàn)有的Brugada綜合征。二、司庫(kù)奇尤單抗與全身剝脫性皮炎PRAC通過(guò)評(píng)估目前來(lái)自歐盟藥物警戒數(shù)據(jù)庫(kù)（EudraVigilance）、文獻(xiàn)報(bào)道以及諾華公司提交累積數(shù)據(jù)分析的證據(jù)，同意司庫(kù)奇尤單抗注射液進(jìn)行以下產(chǎn)品信息的修訂（新增內(nèi)容見(jiàn)劃線部分）產(chǎn)品特征概要：4.8 不良反應(yīng)皮膚及其附件損害：罕見(jiàn)：剝脫性皮炎，銀屑病患者中已報(bào)告相關(guān)病例。包裝說(shuō)明書（Package leaflet）4. 可能的副作用罕見(jiàn)（可能1/1000的發(fā)生率）? 嚴(yán)重過(guò)敏性休克（過(guò)敏反應(yīng)）? 全身大面積皮膚發(fā)紅和脫落，這可能伴有瘙癢或疼痛（剝脫性皮炎）三、替莫唑胺與伴嗜酸性細(xì)胞增多癥和全身癥狀的藥物反應(yīng)（DRESS）PRAC通過(guò)評(píng)估目前來(lái)自歐盟藥物警戒數(shù)據(jù)庫(kù)（EudraVigilance）、文獻(xiàn)報(bào)道以及已知替莫唑胺與嚴(yán)重皮膚反應(yīng)相關(guān)的證據(jù)，同意對(duì)含替莫唑胺藥品進(jìn)行以下產(chǎn)品信息的修訂（新增內(nèi)容見(jiàn)劃線部分）：產(chǎn)品特征概要：4.8 不良反應(yīng)不良反應(yīng)列表中皮膚及其附件損害：發(fā)生率“罕見(jiàn)”：伴嗜酸性細(xì)胞增多癥和全身癥狀的藥物反應(yīng)（DRESS）。四、托吡酯與葡萄膜炎通過(guò)評(píng)估目前獲得的證據(jù)，包括上市許可持有人累及數(shù)據(jù)分析，一些無(wú)混雜疾病因素的患者開(kāi)始托吡酯治療后很快發(fā)生雙側(cè)葡萄膜炎，且停止托吡酯治療后葡萄膜炎快速緩解，PRAC得出結(jié)論認(rèn)為托吡酯和葡萄膜炎事件有因果關(guān)聯(lián)性。因此，PRAC同意含托吡酯藥品進(jìn)行以下產(chǎn)品信息的修訂（新增內(nèi)容見(jiàn)劃線部分）：產(chǎn)品特性概要4.8 不良反應(yīng)眼部疾?。喊l(fā)生率未知：葡萄膜炎。包裝說(shuō)明書4. 可能的副作用如果您發(fā)生了以下不良反應(yīng)請(qǐng)告知醫(yī)生或立即就醫(yī)：發(fā)生率未知（從目前可獲得的數(shù)據(jù)中不能估計(jì)發(fā)生率）—眼部感染（葡萄膜炎）并有以下癥狀：如眼部的發(fā)紅、疼痛、怕光、流淚、看到小圓點(diǎn)或視物模糊。（EMA網(wǎng)站） 加拿大衛(wèi)生部發(fā)布對(duì)含丙泊酚的產(chǎn)品安全性評(píng)估概要2019-07-12加拿大衛(wèi)生部評(píng)估含丙泊酚的產(chǎn)品陰莖持續(xù)勃起的潛在風(fēng)險(xiǎn)（陰莖異常勃起）關(guān)鍵信息含丙泊酚的產(chǎn)品是兒童和成人的手術(shù)或其他醫(yī)療中使用的鎮(zhèn)靜/麻醉藥物。加拿大衛(wèi)生部對(duì)加拿大報(bào)告的病例進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)估了由含有丙泊酚的產(chǎn)品的性刺激（陰莖異常勃起）引起的長(zhǎng)期和疼痛勃起的風(fēng)險(xiǎn)。加拿大衛(wèi)生部的評(píng)估得出結(jié)論，含丙泊酚的產(chǎn)品與陰莖異常勃起的風(fēng)險(xiǎn)之間可能存在聯(lián)系。加拿大衛(wèi)生部將通知含丙泊酚產(chǎn)品的制造商更新加拿大產(chǎn)品安全信息，以告知加拿大人和醫(yī)療保健專業(yè)人員這一潛在的安全問(wèn)題。概述加拿大衛(wèi)生部啟動(dòng)了一項(xiàng)安全性評(píng)價(jià)，以評(píng)估有關(guān)使用含丙泊酚產(chǎn)品的陰莖異常勃起的潛在風(fēng)險(xiǎn)。含丙泊酚產(chǎn)品用于在手術(shù)或其他醫(yī)療措施期間使患者放松，平靜或困倦（鎮(zhèn)靜）或無(wú)意識(shí)（麻醉）。陰莖持續(xù)勃起是非性刺激引起的痛性的陰莖勃起，陰莖異常勃起罕見(jiàn)但可能后果嚴(yán)重，如果不及時(shí)治療這種情況，可能會(huì)導(dǎo)致永久性殘疾，例如無(wú)法勃起并保持有效的勃起（勃起功能障礙）。加拿大衛(wèi)生部的評(píng)價(jià)是由加拿大一名患者進(jìn)行陰莖異常勃起的報(bào)告引發(fā)的，該患者在醫(yī)療過(guò)程中使用用含丙泊酚的產(chǎn)品進(jìn)行鎮(zhèn)靜。丙泊酚在加拿大使用情況含丙泊酚的產(chǎn)品是經(jīng)授權(quán)在加拿大銷售并由醫(yī)療保健專業(yè)人員用于在手術(shù)或醫(yī)療程序期間使患者（成人或兒童）放松，平靜或困倦（鎮(zhèn)靜）或無(wú)意識(shí)（麻醉）的處方藥。含丙泊酚的產(chǎn)品自1993年以商標(biāo)名Diprivan在加拿大上市。加拿大丙泊酚也屬于通用名藥，丙泊酚為10 mg / mL注射液。安全評(píng)價(jià)結(jié)果在對(duì)含丙泊酚產(chǎn)品進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)，加拿大衛(wèi)生部已收到一例有關(guān)使用含有丙泊酚的產(chǎn)品陰莖異常勃起。對(duì)該報(bào)告的回顧發(fā)現(xiàn)含丙泊酚的產(chǎn)品與陰莖異常勃起之間可能存在聯(lián)系。該安全性評(píng)價(jià)還評(píng)價(jià)了10份國(guó)際公開(kāi)的報(bào)告。含丙泊酚的產(chǎn)品與陰莖異常勃起之間關(guān)聯(lián)性2例為很可能，7例為可能，1例陰莖異常勃起與含丙泊酚產(chǎn)品使用可能無(wú)關(guān)。在大多數(shù)報(bào)告（9/11）中，陰莖異常勃起發(fā)生在丙泊酚給藥后5分鐘至2小時(shí)之間。大多數(shù)患者（10/11）在陰莖異常勃起治療后恢復(fù)，只有1例報(bào)告長(zhǎng)期異常（持續(xù)的勃起功能障礙）。結(jié)論和措施（Package leaflet）加拿大衛(wèi)生部的評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，含丙泊酚的產(chǎn)品與陰莖異常勃起的風(fēng)險(xiǎn)之間可能存在關(guān)聯(lián)。加拿大衛(wèi)生部已經(jīng)批準(zhǔn)Diprivan 1％的加拿大產(chǎn)品信息增加陰莖異常勃起的風(fēng)險(xiǎn)。加拿大衛(wèi)生部將告知其他含丙泊酚的產(chǎn)品制造商，要求其更新加拿大含丙泊酚產(chǎn)品安全信息，告知加拿大人和醫(yī)療保健專業(yè)人員這一潛在的安全問(wèn)題。加拿大衛(wèi)生部將繼續(xù)監(jiān)測(cè)涉及含丙泊酚產(chǎn)品的安全風(fēng)險(xiǎn)以識(shí)別和評(píng)估潛在的危害并及時(shí)更新其風(fēng)險(xiǎn)信息，如果發(fā)現(xiàn)任何新的健康風(fēng)險(xiǎn)，加拿大衛(wèi)生部將采取適當(dāng)和及時(shí)的行動(dòng)。附加信息（Package leaflet）該安全性評(píng)價(jià)是基于包括科學(xué)和醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)、加拿大和國(guó)際不良反應(yīng)報(bào)告以及在加拿大和國(guó)際上使用這些藥物的已知情況。（加拿大 Health Canada網(wǎng)站）  以上全部?jī)?nèi)容均摘自國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心網(wǎng)站