藥物警戒快訊第7期（總第195期）內(nèi)容提要英國(guó)警示GLP-1受體激動(dòng)劑與胰島素聯(lián)用致糖尿病酮癥酸中毒風(fēng)險(xiǎn)英國(guó)警示直接口服抗凝劑在特定人群中血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)英國(guó)修訂口服維A酸類藥物的預(yù)防妊娠教育材料加拿大警示龍膽紫潛在致癌風(fēng)險(xiǎn)英國(guó)警示GLP-1受體激動(dòng)劑與胰島素聯(lián)用致糖尿病酮癥酸中毒風(fēng)險(xiǎn)2019年6月，英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局(MHRA)發(fā)布信息稱，在胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)與胰島素聯(lián)合使用治療2型糖尿病患者過程中，當(dāng)聯(lián)用的胰島素劑量迅速降低或停藥時(shí)，可能導(dǎo)致糖尿病酮癥酸中毒風(fēng)險(xiǎn)。GLP-1受體激動(dòng)劑并非胰島素替代藥品，胰島素的任何減量應(yīng)采用階梯方式，并謹(jǐn)慎自我監(jiān)測(cè)血糖。胰島素突然停藥或減量可導(dǎo)致血糖控制不良，并伴隨糖尿病酮癥酸中毒風(fēng)險(xiǎn)。艾塞那肽(Exenatide)、利拉魯肽(liraglutide，包括含胰島素復(fù)方產(chǎn)品)和度拉糖肽(dulaglutide)是GLP-1受體激動(dòng)劑(也稱為GLP-1模擬療法)，上市用于治療成人2型糖尿病，以改善血糖控制;但Saxenda(含利拉魯肽的一種減肥產(chǎn)品)除外，其適用于體重控制。GLP-1受體激動(dòng)劑以葡萄糖依賴性方式刺激胰腺的胰島素分泌，并減緩胃排空和抑制胰高血糖素分泌，從而發(fā)揮其降糖作用，但GLP-1受體激動(dòng)劑非胰島素的替代藥品。截至2019年5月底，MHRA的黃卡計(jì)劃已收到26例關(guān)于糖尿病酮癥酸中毒報(bào)告。其中，10例報(bào)告患者使用艾塞那肽、利拉魯肽和度拉糖肽后，出現(xiàn)酮體生成相關(guān)反應(yīng)(如血酮體升高、酮尿)。與之對(duì)應(yīng)，2007年至2018年間，英國(guó)這3種藥物的估計(jì)暴露量約為200萬患者-年。在約1/3的英國(guó)病例報(bào)告中，啟動(dòng)GLP-1受體激動(dòng)劑治療時(shí)胰島素停藥或迅速減量。在其余病例中，由于存在糖尿病酮癥酸中毒其他可能性誘發(fā)因素(例如其他藥物或原患疾病影響)，很難確定這些藥物與糖尿病酮癥酸中毒的關(guān)聯(lián)性。已有與艾塞那肽、利拉魯肽和度拉糖肽相關(guān)的嚴(yán)重且危及生命的糖尿病酮癥酸中毒病例報(bào)告，尤其是在聯(lián)用的胰島素迅速減量或停藥后。歐盟一項(xiàng)對(duì)以上報(bào)告的評(píng)估得出結(jié)論，這些病例可歸因于胰島素突然停藥或減量的同時(shí)啟動(dòng)了GLP-1受體激動(dòng)劑治療，導(dǎo)致血糖控制不良。該評(píng)估未將正常血糖性糖尿病酮癥酸中毒確認(rèn)為GLP-1受體激動(dòng)劑治療的特異性安全性風(fēng)險(xiǎn)。該評(píng)估中一些病例，報(bào)告了提示為正常血糖性糖尿病酮癥酸中毒的反應(yīng);然而，這些均歸因于同時(shí)使用鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑(SGLT2)藥物，已知這些藥品與正常血糖性糖尿病酮癥酸中毒有關(guān)。當(dāng)GLP-1受體激動(dòng)劑治療添加至現(xiàn)有胰島素治療中時(shí)，可考慮減少胰島素劑量以降低患者低血糖風(fēng)險(xiǎn)?？紤]到每位患者的血糖水平和胰島素個(gè)體化需求，建議對(duì)胰島素劑量調(diào)整采用階梯式方法。盡管惡心和嘔吐可被視為GLP-1受體激動(dòng)劑的不良反應(yīng)，但這些也是已知的糖尿病酮癥酸中毒癥狀，在啟動(dòng)GLP-1受體激動(dòng)劑治療和調(diào)整胰島素劑量時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待。許多糖尿病酮癥酸中毒及相關(guān)反應(yīng)病例發(fā)生于啟動(dòng)GLP-1受體激動(dòng)劑治療后2周內(nèi)，惡心和嘔吐通常是共同報(bào)告的反應(yīng)。應(yīng)告知患者糖尿病酮癥酸中毒的癥狀和體征(惡心、嘔吐、腹痛、過度口渴、排尿頻率增加、呼吸困難、意識(shí)模糊、異常疲乏或嗜睡)以及出現(xiàn)這些癥狀和體征時(shí)需緊急就醫(yī)。MHRA正在對(duì)艾塞那肽、利拉魯肽和度拉糖肽的產(chǎn)品特征性概要和患者信息說明書進(jìn)行更新，以提示對(duì)胰島素減量推薦采用階梯式方法，并建議在調(diào)整胰島素劑量時(shí)必須進(jìn)行血糖自我監(jiān)測(cè)，尤其是在啟動(dòng)GLP-1受體激動(dòng)劑治療期間。GLP-1受體激動(dòng)劑利司那肽(lixisenatide)和司美魯肽(semaglutide)也在英國(guó)上市使用，但二者不涉及本次歐盟審查。在發(fā)布本信息時(shí)，MHRA在英國(guó)境內(nèi)尚未收到任何與利司那肽和司美魯肽有關(guān)的糖尿病酮癥酸中毒的報(bào)告。然而，不能排除二者當(dāng)胰島素劑量改變時(shí)致糖尿病酮癥酸中毒的理論風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)醫(yī)務(wù)人員的建議:?已有與艾塞那肽、利拉魯肽和度拉糖肽相關(guān)的嚴(yán)重且危及生命的糖尿病酮癥酸中毒病例報(bào)告，尤其是在聯(lián)用的胰島素停藥或迅速減量后。?調(diào)整胰島素劑量時(shí)，必須自我監(jiān)測(cè)血糖，尤其是當(dāng)啟動(dòng)GLP-1受體激動(dòng)劑治療且減少胰島素劑量時(shí)。?如果降低胰島素劑量，建議采用階梯式方法。?與患者討論糖尿病酮癥酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)因素以及體征和癥狀，并建議他們出現(xiàn)上述情況時(shí)立即就醫(yī)。(英國(guó)MHRA網(wǎng)站)英國(guó)警示直接口服抗凝劑在特定人群中血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)2019年6月，英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局(MHRA)發(fā)布信息，警告利伐沙班等直接口服抗凝劑(DOACs)在特定人群中血栓復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，與華法林相比，利伐沙班在抗磷脂綜合征和既往有血栓病史患者中復(fù)發(fā)血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)增加，其他直接口服抗凝劑(DOACs)也可能存在同樣風(fēng)險(xiǎn)。DOACs適用于與抗凝相關(guān)的各種用途。已上市的DOACs有阿哌沙班(商品名Eliquis)、達(dá)比加群酯(商品名Pradaxa)、艾多沙班(商品名Lixiana)和利伐沙班(商品名Xarelto)。DOACs被批準(zhǔn)用于治療和預(yù)防靜脈血栓栓塞(VTE)以及預(yù)防具有一個(gè)或多個(gè)危險(xiǎn)因素的非瓣膜性房顫患者的中風(fēng)和全身性栓塞。阿哌沙班、達(dá)比加群酯和利伐沙班還被批準(zhǔn)用于髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)，以預(yù)防靜脈血栓栓塞。利伐沙班還是除阿司匹林外，被批準(zhǔn)用于預(yù)防有缺血性事件高風(fēng)險(xiǎn)的冠狀動(dòng)脈疾病或癥狀性外周動(dòng)脈疾病患者的動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成的藥物;以及除阿司匹林或阿司匹林加氯吡格雷或噻氯匹定外，被批準(zhǔn)用于急性冠脈綜合征事件后心臟生物標(biāo)志物升高的藥物?？沽字C合征患者復(fù)發(fā)血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)歐盟一項(xiàng)評(píng)估得出結(jié)論，與維生素K拮抗劑治療相比，在抗磷脂綜合征患者中使用DOACs可增加血栓事件復(fù)發(fā)率?？沽字C合征患者復(fù)發(fā)血栓事件風(fēng)險(xiǎn)增加的證據(jù)水平在各DOAC中有所不同。然而，還沒有足夠證據(jù)表明DOACs能夠給確診為抗磷脂綜合征的患者提供足夠保護(hù)，特別是在血栓栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)最高(所有3項(xiàng)抗磷脂試驗(yàn)均呈陽(yáng)性—狼瘡抗凝物、抗心磷脂抗體和抗β2糖蛋白I抗體)的患者中。因此，這類藥品的產(chǎn)品信息正進(jìn)行更新，不推薦抗磷脂綜合征患者使用DOACs。利伐沙班TRAPS研究是一項(xiàng)由研究者發(fā)起的隨機(jī)、開放、多中心、終點(diǎn)盲法評(píng)價(jià)的研究，將利伐沙班與華法林治療有抗磷脂綜合征和既往血栓病史，且具有血栓栓塞事件高風(fēng)險(xiǎn)的患者(3項(xiàng)抗磷脂實(shí)驗(yàn)均呈持續(xù)陽(yáng)性)的結(jié)果進(jìn)行比較。因利伐沙班組患者的血栓栓塞事件過多，該試驗(yàn)在入組了120名患者后被提前終止，平均隨訪時(shí)間為569天。在研究中，59名患者隨機(jī)分配到利伐沙班20mg組(肌酐清除率<50ml/min患者為15mg劑量)，61名患者分配到華法林組(INR2.0–3.0)。在接受利伐沙班治療的患者中，有12%發(fā)生血栓栓塞事件(4例缺血性卒中和3例心肌梗死)，在接受華法林治療的患者中未報(bào)告血栓栓塞事件。利伐沙班組4例(7%)和華法林組2例(3%)出現(xiàn)嚴(yán)重出血事件，沒有死亡報(bào)告。阿哌沙班、艾多沙班和達(dá)比加群酯阿哌沙班、艾多沙班和達(dá)比加群酯的現(xiàn)有數(shù)據(jù)比利伐沙班的數(shù)據(jù)更為有限，因?yàn)檫@些產(chǎn)品尚未在抗磷脂綜合征患者中完成臨床試驗(yàn)。然而，現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示，這些DOACs與利伐沙班存在類似的增加復(fù)發(fā)性血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)研究者發(fā)起的試驗(yàn)正在進(jìn)行，以研究阿哌沙班在抗磷脂綜合征患者中血栓事件的發(fā)生率，但尚無最終結(jié)果。對(duì)醫(yī)務(wù)人員的建議:?抗磷脂綜合征患者，特別是高危患者(所有3項(xiàng)抗磷脂實(shí)驗(yàn)均呈陽(yáng)性—包括狼瘡抗凝物、抗心磷脂抗體、抗β2糖蛋白I抗體)不推薦使用DOACs。?應(yīng)評(píng)估DOAC持續(xù)治療是否適用于診斷為抗磷脂綜合征的患者，特別是高?；颊?，并建議考慮改用維生素K拮抗劑，如華法林。(英國(guó)MHRA網(wǎng)站)英國(guó)修訂口服維A酸類藥物的預(yù)防妊娠教育材料2019年6月，英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局(MHRA)發(fā)布消息稱，新的處方者檢查單、患者提示卡和藥師檢查單已可獲得用于支持服用阿維A、阿利維A酸和異維A酸的婦女實(shí)施預(yù)防妊娠計(jì)劃。此外，MHRA對(duì)所有口服維A酸類藥物的神經(jīng)精神障礙風(fēng)險(xiǎn)提示進(jìn)行了統(tǒng)一。含維A酸類的藥品有口服和局部使用兩種給藥方式。歐盟對(duì)所有含維A酸藥物的安全性和有效性的數(shù)據(jù)進(jìn)行了深入評(píng)估，得出結(jié)論認(rèn)為，維A酸類藥物的獲益和風(fēng)險(xiǎn)之間的平衡仍然是有利的。該評(píng)估建議，為患者和醫(yī)務(wù)人員提供的關(guān)于預(yù)防妊娠計(jì)劃的教育材料應(yīng)簡(jiǎn)化，并在口服維A類藥物中對(duì)神經(jīng)精神障礙的風(fēng)險(xiǎn)警示進(jìn)行統(tǒng)一。向醫(yī)務(wù)人員提供有關(guān)致畸的建議:?經(jīng)過詳細(xì)評(píng)估，修訂和簡(jiǎn)化了口服維A酸類藥物(阿維A、阿利維A酸和異維A酸)時(shí)預(yù)防懷孕計(jì)劃的教育材料。?由于具有致嚴(yán)重先天性畸形的高風(fēng)險(xiǎn)，這類藥物不得用于孕婦。育齡期婦女如需使用，必須遵守預(yù)防懷孕計(jì)劃的要求，這與之前的預(yù)防懷孕計(jì)劃是一致的。向醫(yī)務(wù)人員提供關(guān)于神經(jīng)精神障礙的建議:?對(duì)口服維A酸類藥物(阿維A、阿利維A酸、異維A酸、貝沙羅汀、維A酸)時(shí)可能出現(xiàn)的神經(jīng)精神不良反應(yīng)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的提示進(jìn)行了統(tǒng)一。?監(jiān)測(cè)任何接受口服維A酸類藥物治療的患者是否有抑郁或自殺傾向，在必要時(shí)進(jìn)行適當(dāng)治療;有抑郁癥病史的患者需特別注意。?建議服用維A酸類藥物的患者，如果情緒或行為發(fā)生變化，應(yīng)與醫(yī)生聯(lián)系;鼓勵(lì)患者讓家人和朋友知道他們正在服用維A酸類藥物，以便家屬和朋友觀察患者情緒的任何變化。預(yù)防妊娠計(jì)劃的有效性評(píng)估修訂和簡(jiǎn)化相關(guān)教育材料育齡期婦女口服維A酸類藥物治療皮膚病必須遵守預(yù)防妊娠計(jì)劃的要求。將預(yù)防妊娠計(jì)劃作為允許使用條件的維A酸類藥物包括:用于治療嚴(yán)重痤瘡的口服異維A酸、治療嚴(yán)重銀屑病的口服阿維A和治療慢性嚴(yán)重手部濕疹的口服阿利維A酸。自2005年以來，對(duì)服用以上維A酸類藥物的女性患者實(shí)施了預(yù)防妊娠計(jì)劃的監(jiān)管要求。預(yù)防妊娠計(jì)劃的要求沒有改變，用于支持使用阿維A、維A酸和異維A酸的醫(yī)務(wù)人員和女性患者的教育材料已經(jīng)簡(jiǎn)化和統(tǒng)一。這些教育材料包括:?處方者檢查單-可供皮膚科醫(yī)生、皮膚科?？谱o(hù)士或?qū)ζつw科這類藥物有處方傾向的全科醫(yī)生使用，以記錄與患者對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的討論情況。且應(yīng)向患者提供一份副本。?患者提示卡-由皮膚科醫(yī)生、皮膚科?？谱o(hù)士或全科醫(yī)生提供，以強(qiáng)化告知圍繞風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵安全性信息。?藥師檢查單-藥師在配發(fā)口服維A酸藥物時(shí)的備忘錄。妊娠測(cè)試要求提醒預(yù)防妊娠計(jì)劃的條款包括，有懷孕風(fēng)險(xiǎn)的女性患者應(yīng)根據(jù)避孕方法和懷孕風(fēng)險(xiǎn)定期接受隨訪和妊娠測(cè)試。關(guān)于口服維A酸類藥物妊娠測(cè)試要求的監(jiān)管建議見下表。理想情況下，妊娠測(cè)試應(yīng)該在開具處方和配發(fā)藥品的同一天進(jìn)行。妊娠測(cè)試的日期和結(jié)果應(yīng)在醫(yī)療報(bào)告中記錄?？诜SA酸類藥物妊娠測(cè)試建議治療前妊娠測(cè)試建議治療中妊娠測(cè)試建議治療后阿維A第一次使用前三天按照懷孕風(fēng)險(xiǎn)，理想狀態(tài)下每月進(jìn)行檢測(cè)*停止治療后三年內(nèi)，每1-3個(gè)月進(jìn)行一次阿利維A酸首次處方開具前不久(最好是幾天)按照懷孕風(fēng)險(xiǎn)，理想狀態(tài)下每月進(jìn)行檢測(cè)*停止治療后一個(gè)月異維A酸首次處方開具前不久(最好是幾天)按照懷孕風(fēng)險(xiǎn)，理想狀態(tài)下每月進(jìn)行檢測(cè)*停止治療后一個(gè)月*應(yīng)根據(jù)患者的性生活情況、近期月經(jīng)史(月經(jīng)異常、月經(jīng)過少或閉經(jīng))和使用的避孕方法，確定是否需要每月進(jìn)行重復(fù)妊娠測(cè)試。局部使用維A酸類藥物的致畸風(fēng)險(xiǎn)妊娠期間局部使用維A酸類藥物(局部用阿達(dá)帕林、阿利維A酸、異維A酸、他扎羅汀及維A酸)，其全身暴露被認(rèn)為是可忽略不計(jì)的。然而，由于不能排除風(fēng)險(xiǎn)，作為預(yù)防措施，在懷孕期間應(yīng)禁止局部使用維A酸類藥物。應(yīng)建議育齡期婦女在計(jì)劃懷孕時(shí)不要局部使用維A酸藥物，如果她們有懷孕的可能，則應(yīng)使用有效的避孕措施，以盡量減少懷孕中意外暴露的風(fēng)險(xiǎn)。用于血液系統(tǒng)腫瘤的口服維A酸類藥物口服維A酸制劑(維沙尼)用于治療早幼粒細(xì)胞白血病，口服合成維A酸類似物(貝沙羅汀)用于治療T細(xì)胞淋巴瘤。由于其腫瘤學(xué)適應(yīng)癥和?？谱o(hù)理特點(diǎn)，這兩種藥品沒有預(yù)防妊娠計(jì)劃。然而，這些藥物具有極高的致畸性，對(duì)于有懷孕風(fēng)險(xiǎn)的女性患者，應(yīng)查閱這些藥品的產(chǎn)品特性摘要，以了解使用這些藥品時(shí)對(duì)避孕和妊娠測(cè)試的要求。神經(jīng)精神障礙相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估統(tǒng)一的警告和建議多年來，關(guān)于異維A酸與精神障礙(如抑郁癥、自殺行為等)之間可能關(guān)聯(lián)性的證據(jù)一直在評(píng)估。自2015年以來，供患者使用的說明書被更新并建議患者在服用異維A酸之前，如有任何精神病史都應(yīng)告知醫(yī)生。MHRA對(duì)相關(guān)報(bào)告進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，已收到口服維A酸類藥物新診斷的導(dǎo)致抑郁癥、抑郁癥加重、焦慮的病例報(bào)告，由于疾病本身的特性，有嚴(yán)重皮膚病的患者更有可能罹患神經(jīng)精神障礙，現(xiàn)有數(shù)據(jù)限制使評(píng)估無法確定神經(jīng)精神障礙相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)與口服維A酸類藥物之間的明確因果關(guān)系。基于以上數(shù)據(jù)，該評(píng)估得出結(jié)論，口服維A酸類藥物說明書中應(yīng)納入一項(xiàng)警告以確?；颊弑桓嬷陨蠞撛陲L(fēng)險(xiǎn)以及癥狀出現(xiàn)時(shí)應(yīng)如何應(yīng)對(duì)。因此，在阿利維A酸和異維A酸類藥品中統(tǒng)一增加了關(guān)于監(jiān)測(cè)神經(jīng)精神障礙的建議，同時(shí)也添加到了阿維A、維A酸和貝沙羅汀的產(chǎn)品說明書中。關(guān)于監(jiān)測(cè)神經(jīng)精神障礙的建議所有口服維A酸類藥物的患者均應(yīng)監(jiān)測(cè)是否有抑郁癥或自殺跡象的癥狀，如有必要，需進(jìn)行適當(dāng)治療。有抑郁癥病史的患者還需進(jìn)行特殊護(hù)理。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)告知患者口服維A酸類藥物可能出現(xiàn)情緒或行為改變，患者如出現(xiàn)這種情況應(yīng)告知醫(yī)生。還應(yīng)該鼓勵(lì)患者讓家屬和朋友知道他們正在服用維A酸類藥物，以便患者家屬和朋友能觀察到患者情緒的任何變化。維A酸類局部使用制劑與神經(jīng)精神障礙對(duì)于局部使用的維A酸類藥物(阿達(dá)帕林、阿利維A酸、異維A酸、他扎羅汀及維A酸)，評(píng)價(jià)得出的結(jié)論是，在局部應(yīng)用后，全身暴露是可以忽略不計(jì)的，而且不太可能與神經(jīng)精神障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。(英國(guó)MHRA網(wǎng)站)加拿大警示龍膽紫潛在致癌風(fēng)險(xiǎn)2014年，聯(lián)合國(guó)糧農(nóng)組織/世衛(wèi)組織食品添加劑聯(lián)合專家委員會(huì)(JECFA)完成對(duì)食品中某些獸藥(包括龍膽紫)殘留量的毒理學(xué)評(píng)估，該委員會(huì)得出結(jié)論認(rèn)為，龍膽紫可以改變遺傳物質(zhì)并導(dǎo)致癌癥(遺傳毒性致癌物)。然而，龍膽紫可接受的每日攝入量(ADI)無法確定。根據(jù)JECFA的結(jié)論，國(guó)際食品法典委員會(huì)于2018年建議各國(guó)監(jiān)管部門防止食品中含有龍膽紫殘留物。基于這一建議，加拿大衛(wèi)生部決定，對(duì)人及獸用含龍膽紫的健康產(chǎn)品使用與癌癥風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行審查。龍膽紫溶液外用制劑于1951年在加拿大批準(zhǔn)上市，作為非處方藥管理，用于治療皮膚及鼻、口腔、陰道等粘膜的感染。2012年含有龍膽紫的抗菌泡沫敷料(為醫(yī)療器械)在加拿大獲批上市，主要用作傷口的外用敷料，例如潰瘍(褥瘡、靜脈瘀血潰瘍、動(dòng)脈潰瘍、糖尿病潰瘍)、皮膚移植供體部位傷口、擦傷和割傷(撕裂傷)、表面燒傷、手術(shù)后切口等外部傷口。作為獸藥，龍膽紫局部使用，治療表面?zhèn)诤脱劬Ω腥?。加拿大衛(wèi)生部共收到了4份境內(nèi)使用含龍膽紫的藥物產(chǎn)品有關(guān)的不良事件報(bào)告，報(bào)告的不良事件包括局部皮膚反應(yīng)、疼痛、不適和局部皮膚變色。4份報(bào)告中，有2份涉及嬰兒，分別為2月齡和5月齡，這些報(bào)告確認(rèn)了使用龍膽紫治療嬰兒鵝口瘡。加拿大衛(wèi)生部還對(duì)WHOVigiBase中50例使用含龍膽紫藥物的境外不良事件報(bào)告進(jìn)行分析，其中4份被認(rèn)為是嚴(yán)重報(bào)告。盡管目前在境內(nèi)外報(bào)告中，均沒有發(fā)現(xiàn)人體使用含龍膽紫藥品致癌的不良事件報(bào)告，動(dòng)物研究卻顯示口服龍膽紫和癌癥有關(guān)聯(lián)性。目前尚不清楚皮膚外用龍膽紫是否有同樣的致癌作用。一些證據(jù)表明，含有龍膽紫的產(chǎn)品被用于嬰兒和哺乳期婦女，龍膽紫可能被涂在哺乳母親的乳頭上來治療嬰兒鵝口瘡，可能會(huì)被嬰兒攝入。加拿大衛(wèi)生部還審查了使用含龍膽紫的抗菌泡沫敷料與癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。在正常使用條件下，在這些醫(yī)療器械中的龍膽紫不會(huì)被釋放、吸收或攝入。證據(jù)表明，由于這些醫(yī)療器械的結(jié)構(gòu)和組成，很少或無龍膽紫被釋放與皮膚直接接觸。盡管對(duì)來自這些醫(yī)療器械的龍膽紫的暴露量有限，相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)并未向加拿大衛(wèi)生部提供支持孕婦和哺乳期婦女可以使用這些器械的安全性證據(jù)。作為預(yù)防措施，加拿大衛(wèi)生部擬與生產(chǎn)企業(yè)共同合作更新這些醫(yī)療器械的產(chǎn)品說明書安全性信息以便更好地告知使用者相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。加拿大衛(wèi)生部對(duì)含龍膽紫的產(chǎn)品進(jìn)行了兩項(xiàng)安全性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估:一項(xiàng)聚焦于非處方藥品，另一項(xiàng)涉及醫(yī)療器械(泡沫敷料)。對(duì)非處方藥產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估得出結(jié)論，基于動(dòng)物研究的科學(xué)文獻(xiàn)，有證據(jù)表明龍膽紫有可能致癌。雖然沒有發(fā)現(xiàn)與使用外用龍膽紫有關(guān)的癌癥病例，但在動(dòng)物研究中已發(fā)現(xiàn)龍膽紫的口服暴露可導(dǎo)致癌癥。加拿大衛(wèi)生部已將評(píng)估結(jié)果通知生產(chǎn)企業(yè)，指出使用含龍膽紫的藥物可能導(dǎo)致癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。龍膽紫外用制劑生產(chǎn)企業(yè)于2019年5月自愿停止了該產(chǎn)品在加拿大的銷售，其藥品上市許可已被撤銷。加拿大衛(wèi)生部建議消費(fèi)者停止使用龍膽紫外用制劑，并建議消費(fèi)者將其退回當(dāng)?shù)厮幏窟M(jìn)行適當(dāng)處理。對(duì)含龍膽紫的醫(yī)療器械評(píng)估發(fā)現(xiàn)，由于醫(yī)療器械的結(jié)構(gòu)和組成，很少或無龍膽紫被釋放與皮膚直接接觸。然而，生產(chǎn)企業(yè)沒有向加拿大衛(wèi)生部提供支持孕婦和哺乳期婦女可以安全使用這些器械的證據(jù)。作為預(yù)防措施，加拿大衛(wèi)生部與生產(chǎn)企業(yè)共同合作更新這些醫(yī)療器械的產(chǎn)品說明書安全性信息以便更好地告知使用者相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。此外，加拿大衛(wèi)生部將對(duì)含龍膽紫的新的醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)進(jìn)行審查，以確定該類產(chǎn)品最大暴露風(fēng)險(xiǎn)。加拿大衛(wèi)生部還評(píng)估了含龍膽紫的獸藥，9種涉及的獸藥生產(chǎn)企業(yè)已同意自愿停止在加拿大上市銷售其產(chǎn)品，其藥品上市許可已被撤銷。(加拿大HealthCanada網(wǎng)站)以上全部?jī)?nèi)容均摘自國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心網(wǎng)站