藥物警戒快訊第11期（總第187期）2018年11月27日發(fā)布內(nèi)容提要英國(guó)警示帕納替尼可逆性后部腦病綜合征風(fēng)險(xiǎn)英國(guó)警示含利托那韋藥品與左旋甲狀腺素相互作用致甲狀腺素水平降低風(fēng)險(xiǎn)英國(guó)警告芬太尼透皮貼劑意外暴露帶來(lái)的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)英國(guó)警示利伐沙班增加經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后患者死亡、血栓和出血事件風(fēng)險(xiǎn) 英國(guó)警示帕納替尼可逆性后部腦病綜合征風(fēng)險(xiǎn)2018年10月11日，英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）網(wǎng)站發(fā)布消息，提示帕納替尼（Ponatinib，商品名Iclusig）的可逆性后部腦病綜合征（PRES）風(fēng)險(xiǎn)。歐盟在一項(xiàng)常規(guī)評(píng)估中評(píng)價(jià)了帕納替尼用藥患者中出現(xiàn)的數(shù)例可逆性后部腦病綜合征病例。目前共發(fā)現(xiàn)5例PRES病例，其中2例經(jīng)磁共振成像（MRI）確診。2例去激發(fā)陽(yáng)性（停止使用帕納替尼后癥狀好轉(zhuǎn)）。所有病例再次用藥后減少劑量，均未再出現(xiàn)PRES的癥狀、體征（減量后再激發(fā)陰性）。帕納替尼在產(chǎn)品特征概要和患者手冊(cè)的不良事件項(xiàng)下增加了PRES風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)生頻率為偶見(jiàn)（百分之一的用藥患者可能發(fā)生）。英國(guó)黃卡系統(tǒng)尚未收到使用帕納替尼后與PRES有關(guān)的報(bào)告。鑒于該藥品在英國(guó)使用較少，MHRA認(rèn)為有必要繼續(xù)監(jiān)測(cè)。藥品有關(guān)信息：帕納替尼用于治療成人的以下疾?。簂 達(dá)沙替尼或尼洛替尼治療無(wú)效的慢性期、進(jìn)展期或急性期的慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）；或不能耐受達(dá)沙替尼或尼洛替尼者，以及臨床不適合用伊馬替尼進(jìn)行后續(xù)治療的患者；或T315I突變者。l 達(dá)沙替尼治療無(wú)效的費(fèi)城染色體陽(yáng)性急性淋巴細(xì)胞白血?。≒h+ ALL）；或不能耐受達(dá)沙替尼者，以及臨床不適合用伊馬替尼進(jìn)行后續(xù)治療的患者；或T315I突變者。MHRA此前發(fā)布過(guò)與嚴(yán)重閉塞性血管事件有關(guān)的帕納替尼減少用藥劑量提醒。風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)信息：PRES是一種表現(xiàn)為癲癇、頭痛、警覺(jué)性下降、意識(shí)功能改變、視力喪失以及其他視覺(jué)和神經(jīng)異常的神經(jīng)系統(tǒng)障礙。特征性的影像學(xué)檢查結(jié)果為雙側(cè)區(qū)域皮層下血管性水腫，通常在數(shù)天或數(shù)周內(nèi)消退。高血壓（包括高血壓危象）是帕納替尼的已知不良反應(yīng)，與PRES風(fēng)險(xiǎn)可能有關(guān)。給醫(yī)務(wù)人員的建議：l 帕納替尼上市后，在用藥人群中有腦后部可逆性腦病綜合征的報(bào)告，發(fā)生率為百分之一。l PRES的癥狀和體征包括：癲癇、頭痛、警覺(jué)性下降、意識(shí)功能改變、視力喪失以及其他視覺(jué)和神經(jīng)異常。l 如確診PRES應(yīng)停藥，只有在PRES好轉(zhuǎn)且繼續(xù)帕納替尼治療的獲益大于PRES風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才恢復(fù)用藥。l 告知患者一旦突發(fā)劇烈頭痛、意識(shí)模糊、癲癇或視覺(jué)改變，應(yīng)立即與醫(yī)務(wù)人員聯(lián)系。l 帕納替尼為黑三角藥品。黑三角意為加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，旨在確保及時(shí)發(fā)現(xiàn)任何新的安全風(fēng)險(xiǎn)，即需通過(guò)黃卡系統(tǒng)報(bào)告所有可疑不良反應(yīng)。（英國(guó)MHRA網(wǎng)站） 英國(guó)警示含利托那韋藥品與左旋甲狀腺素相互作用致甲狀腺素水平降低風(fēng)險(xiǎn)2018年10月11日，英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）發(fā)布信息，收到了含利托那韋藥品與左旋甲狀腺素相互作用導(dǎo)致甲狀腺素水平降低的報(bào)告。建議使用左旋甲狀腺素的患者至少在開(kāi)始以及停止使用利托那韋的第一個(gè)月要監(jiān)測(cè)促甲狀腺激素（TSH）水平。利托那韋批準(zhǔn)用于和其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)治療HIV-1感染患者（成人和2歲及以上兒童），利托那韋也作為奧比他韋/帕利普韋/利托那韋固定劑量組合的成分用于治療慢性丙型肝炎。與左旋甲狀腺素潛在的相互作用在治療慢性丙肝的抗病毒藥中是已知的，因?yàn)榕晾枕f和奧比他韋是尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸酯-葡萄糖苷酸基轉(zhuǎn)移酶1A1 的抑制劑。左旋甲狀腺素批準(zhǔn)用于控制甲狀腺機(jī)能減退。一項(xiàng)歐盟的評(píng)價(jià)評(píng)估了利托那韋和左旋甲狀腺素相互作用的證據(jù)，這是在合并使用這兩種藥物的患者中出現(xiàn)了甲狀腺素濃度降低和TSH血漿濃度升高的信號(hào)后開(kāi)展的。一些報(bào)告的病例是具有伴隨癥狀的，包括一些甲狀腺功能減退癥的報(bào)告。相互作用信息已添加到了含利托那韋藥品和左旋甲狀腺素的產(chǎn)品特征概要和患者信息手冊(cè)中。左旋甲狀腺素的治療窗比較窄，如果停用利托那韋，以前對(duì)左旋甲狀腺素劑量的任何調(diào)整可能對(duì)甲狀腺素水平具有顯著的影響。利托那韋誘導(dǎo)左旋甲狀腺素代謝（葡萄糖醛酸化）可能是相互作用的發(fā)生機(jī)制。合并使用左旋甲狀腺素和利托那韋的患者至少在開(kāi)始以及停止使用利托那韋的第一個(gè)月監(jiān)測(cè)TSH水平。推薦的監(jiān)測(cè)持續(xù)時(shí)間是基于甲狀腺素的藥代動(dòng)力學(xué)-半衰期為6-7天。給醫(yī)務(wù)人員的建議：l 已經(jīng)有合并使用含利托那韋和左旋甲狀腺素的患者發(fā)生甲狀腺素水平降低的報(bào)告l 使用左旋甲狀腺素的患者至少在開(kāi)始以及停止使用利托那韋的第一個(gè)月監(jiān)測(cè)TSH水平l 通過(guò)黃卡報(bào)告系統(tǒng)報(bào)告因藥物相互作用導(dǎo)致的可疑藥品不良反應(yīng)（英國(guó)MHRA網(wǎng)站） 英國(guó)警告芬太尼透皮貼劑意外暴露帶來(lái)的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）在2018年10月11日發(fā)布信息，警示芬太尼透皮貼劑意外暴露可能帶來(lái)的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)。芬太尼是一種有效的阿片類鎮(zhèn)痛藥，使用規(guī)格為25μg/小時(shí)的芬太尼貼劑相當(dāng)于每日口服高達(dá)90毫克劑量的嗎啡。芬太尼貼劑只用于那些先前已經(jīng)耐受阿片類藥物的患者，因?yàn)閺奈唇邮苓^(guò)阿片類藥物的患者使用該藥存在嚴(yán)重呼吸抑制的風(fēng)險(xiǎn)。芬太尼的初始劑量應(yīng)基于患者的阿片類病史。英國(guó)MHRA警告，如果將貼片吞下或轉(zhuǎn)移給另一個(gè)人，則可能意外暴露于芬太尼。2014年歐盟在對(duì)該品種進(jìn)行評(píng)估后，在產(chǎn)品的特征摘要（SPC）和患者信息手冊(cè)中均增加了關(guān)于最小化意外暴露風(fēng)險(xiǎn)的建議。MHRA陸續(xù)收到意外暴露芬太尼貼劑的報(bào)告，然而這種意外是可預(yù)防的。從2014年7月到2018年10月，已經(jīng)收到5起死亡事件的報(bào)告，包括意外暴露、意外過(guò)量或產(chǎn)品粘附問(wèn)題。死亡原因雖然不包含在所有報(bào)告中，但被理解為與阿片類藥物毒性有關(guān)。建議為病人和護(hù)理人員提供清晰的信息。所有醫(yī)務(wù)人員，特別是那些參與芬太尼貼劑處方和配藥的專業(yè)人員，應(yīng)向患者和護(hù)理人員提供關(guān)于意外暴露和攝入的風(fēng)險(xiǎn)，以及需要適當(dāng)處理貼劑的明確信息。建議病人和護(hù)理人員嚴(yán)格遵守貼劑的包裝、紙盒和內(nèi)附患者信息手冊(cè)中的說(shuō)明。芬太尼貼劑應(yīng)存放在兒童看不見(jiàn)和接觸不到的地方。使用后，貼劑應(yīng)折疊，使貼附劑的粘合面相互粘附，然后放回原來(lái)的包裝中。使用過(guò)的貼劑應(yīng)放在兒童看不見(jiàn)和接觸不到的地方，因?yàn)榧词褂眠^(guò)的貼劑也含有可傷害兒童甚至致命的藥物。建議患者向藥師咨詢?nèi)绾伟踩幚硎褂没蛭词褂眠^(guò)的貼劑。應(yīng)警告患者和護(hù)理人員可能出現(xiàn)的芬太尼過(guò)量癥狀，包括呼吸抑制（呼吸困難或呼吸淺），疲勞，極度困倦或鎮(zhèn)靜，不能正常思考、行走或說(shuō)話，感到暈?；蚓皴e(cuò)亂。阿片類藥物過(guò)量可能是致命的，需要緊急治療。任何意外接觸芬太尼貼劑者應(yīng)立即就醫(yī)，納洛酮的使用可能有助于治療阿片類藥物過(guò)量。給醫(yī)務(wù)人員的建議：l 始終向患者及其護(hù)理人員充分說(shuō)明書(shū)芬太尼貼劑的安全使用方法，包括：不要超過(guò)處方劑量用藥；遵循正確的貼劑使用頻率，避免接觸貼劑的粘附面，并在使用后洗手；切勿切割貼劑，并避免使貼劑遇熱，包括熱水（如盆浴、淋?。淮_保在使用新的貼劑前移除舊的貼劑；遵循安全存儲(chǔ)和正確處理已用過(guò)貼劑的說(shuō)明。l 確保患者和護(hù)理人員了解芬太尼過(guò)量的癥狀和體征，并建議他們?nèi)绻麘岩蛇^(guò)量使用須立即就醫(yī)。l 對(duì)于出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件的患者，立即移除貼劑，并在此后監(jiān)測(cè)24小時(shí)。l 通過(guò)黃卡計(jì)劃報(bào)告發(fā)生的意外傷害或可疑不良反應(yīng)。（英國(guó)MHRA網(wǎng)站） 英國(guó)警示利伐沙班增加經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后患者死亡、血栓和出血事件風(fēng)險(xiǎn)2018年11月11日，英國(guó)藥品和健康醫(yī)療產(chǎn)品管理局（MHRA）發(fā)布信息稱，Ⅲ期臨床試驗(yàn)初步分析提示，利伐沙班增加經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后患者的死亡、血栓和出血事件風(fēng)險(xiǎn)，這些患者應(yīng)停止使用利伐沙班并轉(zhuǎn)換成標(biāo)準(zhǔn)治療。利伐沙班（商品名：拜瑞妥▼），是直接抑制凝血因子X(jué)a的藥物，歐盟批準(zhǔn)的適應(yīng)癥包括：l 與阿司匹林聯(lián)合使用，或與阿司匹林、氯吡格雷或噻氯匹定聯(lián)合使用預(yù)防成人伴有心臟生物標(biāo)志物升高的急性冠脈綜合征（ACS）后的動(dòng)脈粥樣化血栓事件（2.5mg）。l 與阿司匹林聯(lián)合使用預(yù)防成人冠狀動(dòng)脈疾?。–DA）或處于高風(fēng)險(xiǎn)缺血事件中有癥狀的外周動(dòng)脈疾病（PDA）的動(dòng)脈粥樣化血栓事件（2.5mg）。l 預(yù)防成人髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中的靜脈血栓形成（VTE）（10mg）。l 預(yù)防具有一種或多種危險(xiǎn)因素（如充血性心力衰竭、高血壓、≥75歲、糖尿病、卒中和短暫性腦缺血發(fā)作病史）的成人非瓣膜性房顫的卒中和全身性栓塞（15mg和20mg）。l 治療成人深靜脈血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE），預(yù)防成人DVT和PE的復(fù)發(fā)。GALILEO研究設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn)研究17938（即GALILEO研究）是多中心開(kāi)放隨機(jī)活性對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)將經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后的患者隨機(jī)分為2組，即利伐沙班抗凝組和抗血小板組，用于評(píng)估這兩組的臨床效果?？鼓M：利伐沙班10mg和阿司匹林75-100mg每天頓服，連續(xù)服用90天，然后利伐沙班10mg頓服維持?？寡“褰M：氯吡格雷75mg和阿司匹林75-100mg每天頓服，連續(xù)服用90天，然后單獨(dú)服用阿司匹林維持。初步療效終點(diǎn)包括任何原因的死亡、卒中、全身性栓塞、心肌梗死、肺栓塞、深靜脈血栓形成和癥狀性瓣膜血栓形成。初步安全性終點(diǎn)包括威脅生命或致殘（BARC出血分類標(biāo)準(zhǔn)5型和3b/3c型）和主要的出血事件（BARC出血分類標(biāo)準(zhǔn)3a型）。有房顫的患者排除?？捎脭?shù)據(jù)初步分析發(fā)現(xiàn)：任何原因的死亡、血栓和出血事件在兩組間存在差別（詳見(jiàn)表1）。在獨(dú)立數(shù)據(jù)安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)的建議下，此項(xiàng)試驗(yàn)已在2018年8月停止。表1：研究17938的初步發(fā)現(xiàn) 事件 利伐沙班組 (n=826) 抗血小板組 (n=818) 死亡或者首次血栓事件 117 (11%) 87 (9%) 任何原因的死亡 56 (7%) 27 (3%) 初級(jí)出血事件 36 (4%) 21 (2%) 以上結(jié)果是初步的，數(shù)據(jù)尚未完全收集。一旦獲得最終研究數(shù)據(jù)，MHRA將盡快評(píng)估，并及時(shí)與醫(yī)務(wù)人員溝通。給醫(yī)護(hù)人員的建議l Ⅲ期臨床試驗(yàn)的初步分析提示：經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后的患者使用利伐沙班抗凝治療的任何原因的死亡、出血風(fēng)險(xiǎn)大約是使用氯吡格雷和阿司匹林的2倍。l 利伐沙班未被批準(zhǔn)用于心臟瓣膜置換術(shù)后，包括經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（TAVR）后患者的血栓預(yù)防，不應(yīng)將該藥用于這類患者。l 使用利伐沙班治療的經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后患者應(yīng)該停止使用利伐沙班并轉(zhuǎn)換成標(biāo)準(zhǔn)治療。l 直接作用的口服抗凝藥阿哌沙班和依度沙班未開(kāi)展心臟瓣膜置換術(shù)后患者的研究，不推薦這些患者使用這些藥品。達(dá)比加群酯禁忌于心臟瓣膜置換術(shù)后患者的抗凝治療。l 通過(guò)黃卡報(bào)告任何可疑的利伐沙班藥品不良反應(yīng)。MHRA提示，利伐沙班未批準(zhǔn)用于人工心臟瓣膜置換術(shù)后，包括經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后的血栓預(yù)防。不應(yīng)將該藥用于這類患者。利伐沙班在歐盟為黑三角標(biāo)記藥物，報(bào)告任何懷疑和該藥相關(guān)的不良反應(yīng)，并盡可能提供包括用藥史、合并用藥、不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間、治療時(shí)間、產(chǎn)品的商品名、產(chǎn)品批號(hào)等相關(guān)信息。（英國(guó)MHRA網(wǎng)站） 加拿大警示奧貝膽酸與劑量處方錯(cuò)誤相關(guān)的肝失代償和肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)是一種少見(jiàn)的進(jìn)展性自身免疫膽汁淤積性肝病，在2015年約11000名加拿大人受此影響。PBC導(dǎo)致膽管發(fā)炎，進(jìn)而導(dǎo)致膽汁在肝臟淤積，對(duì)肝臟造成損害，最終導(dǎo)致肝硬化。盡管有有效的治療方法，但仍有10%的PBC患者進(jìn)展到終末期肝病。奧貝膽酸是法尼醇 X受體(FXR)激動(dòng)劑，加拿大市場(chǎng)上在售的為5毫克和10毫克片劑(2017年5月上市)。有證據(jù)顯示，奧貝膽酸聯(lián)合熊去氧膽酸(UDCA)可用于治療對(duì)UDCA治療反應(yīng)不充分的成年人，或作為單一治療無(wú)法耐受UDCA的成年人。在加拿大，奧貝膽酸在遵守條件政策的情況下獲得了有條件批準(zhǔn)上市，目前正在等待臨床試驗(yàn)結(jié)果，以驗(yàn)證其臨床獲益。奧貝膽酸的臨床使用劑量與肝損害嚴(yán)重程度相關(guān)。對(duì)于不太嚴(yán)重的情況[非肝硬化或補(bǔ)償期的肝功能A級(jí)（Child-PughA級(jí)）]，推薦的起始劑量是每天5毫克；對(duì)于比較嚴(yán)重的情況[肝功能B級(jí)或C級(jí)（Child-Pugh B級(jí)或C級(jí)），或者患者之前出現(xiàn)過(guò)失代償情況]，推薦的起始劑量是每周5毫克。當(dāng)奧貝膽酸的處方劑量超過(guò)推薦劑量，或超出給藥頻率時(shí)，在PBC患者中發(fā)現(xiàn)了肝失代償和肝衰竭報(bào)告。截至2018年10月10日，加拿大已經(jīng)收到了8例懷疑與奧貝膽酸相關(guān)的因?yàn)樘幏藉e(cuò)誤導(dǎo)致的藥品不良反應(yīng)報(bào)告（3例嚴(yán)重，5例非嚴(yán)重）。在4例報(bào)告中，奧貝膽酸的初始劑量為10mg（而不是5mg）。在另外4例報(bào)告中，患者的肝臟損害狀況較嚴(yán)重，給藥方式是每天用藥，而不是每周用藥。最近，加拿大奧貝膽酸產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)增加了黑框警告，強(qiáng)調(diào)了在中度和重度肝損害的患者中，會(huì)有肝失代償及肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。說(shuō)明書(shū)中與此問(wèn)題相關(guān)的警告和注意事項(xiàng)、不良反應(yīng)、劑量和給藥方式、患者用藥信息項(xiàng)都進(jìn)行了更新。此外，包裝標(biāo)簽也將進(jìn)行更新。藥品說(shuō)明書(shū)中針對(duì)醫(yī)務(wù)人員的重要信息：l 在上市后的報(bào)告中，當(dāng)奧貝膽酸用藥比推薦劑量更頻繁時(shí)，在存在失償性肝硬化或Child-Pugh B級(jí)或C級(jí)肝功能損害的PBC患者中，已報(bào)告了肝失代償和肝衰竭病例，有些病例是致命的。l 在有中度和重度肝功能損害的患者中使用奧貝膽酸，應(yīng)由有管理PBC經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)務(wù)人員發(fā)起并進(jìn)行監(jiān)測(cè)。l 在懷疑有肝硬化的患者開(kāi)始使用奧貝膽酸治療之前，應(yīng)對(duì)患者的肝功能進(jìn)行評(píng)估分級(jí)（Child-Pugh A、B或C級(jí)），以決定開(kāi)始治療的劑量。1.對(duì)于中度和重度肝功能損害(Child-Pugh B級(jí)和C級(jí))和失償性肝硬化的患者，需要修改奧貝膽酸的給藥方案。2.在輕度肝損害患者中（Child-Pugh A級(jí)），不需要修改給藥劑量。l 在Child-Pugh B或C級(jí)肝功能損害患者、或者之前出現(xiàn)過(guò)失代償情況的患者中，奧貝膽酸的推薦起始劑量為每周5mg（詳見(jiàn)表2）。l 在奧貝膽酸治療過(guò)程中，對(duì)患者應(yīng)進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)，包括實(shí)驗(yàn)室檢查和臨床評(píng)估，以確定是否需要調(diào)整劑量?；颊邚母喂δ軗p害Child-Pugh A級(jí)進(jìn)展到Child-Pugh B級(jí)或C級(jí)時(shí)，其給藥頻率應(yīng)降低。為了避免每日和每周給藥方案之間的劑量處方錯(cuò)誤導(dǎo)致嚴(yán)重不良事件, 應(yīng)提醒處方醫(yī)師給藥方案要基于患者的肝功能Child-Pugh分級(jí),并鼓勵(lì)藥師向患者確認(rèn)正確的給藥劑量和向患者提供給藥說(shuō)明。表2: PBC患者人群和疾病階段的奧貝膽酸給藥方案 階段/肝功能分級(jí) 非肝硬化或補(bǔ)償期的肝功能A級(jí)（Child-Pugh A級(jí)） 肝功能B級(jí)或C級(jí)（Child-Pugh B級(jí)或C級(jí)），或者患者之前出現(xiàn)過(guò)失代償情況a 開(kāi)始給 藥劑量 每天5mg 每周5mg 劑量調(diào) 整方案 在第一次治療6個(gè)月后，ALP或總膽紅素未充分降低的患者，以及那些可以耐受奧貝膽酸b，調(diào)整到每天1次10mg以改善治療反應(yīng)的患者 在第一次治療3個(gè)月后， ALP或總膽紅素未充分降低的患者，以及那些可以耐受奧貝膽酸b，調(diào)整到每周2次5mg（至少相隔3天），隨后基于患者的反應(yīng)和容忍度調(diào)整到每周2次10mg（至少相隔3天） 最大劑量 每天1次10mg 每周兩次10mg（至少相隔3天） a:胃食管靜脈曲張出血，新的或惡化的黃疸，自發(fā)細(xì)菌性腹膜炎等b:在劑量調(diào)整前，重新對(duì)患者肝功能進(jìn)行Child-Pugh分級(jí)注：ALP=堿性磷酸酶參考文獻(xiàn)1. Yoshida EM, Thiele S, AFischer A, et al. Prevalence of primary biliary cholangits in Canada: Firstnatonal study (abstract A197). JCAG 2018; 1 (Suppl.1)March: 344–5.2. Primary Biliary Cholangits.Markham (ON): Canadian Liver Foundaton. (accessed 2018 October 1).3. Ocaliva (obetcholic acid)[product monograph]. San Diego (CA): Intercept Pharmaceutcals Inc.; 2018                                     （加拿大衛(wèi)生部網(wǎng)站）  以上全部?jī)?nèi)容均摘自國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心網(wǎng)站