內(nèi)容提要

美國(guó)更新全身用氟喹諾酮類藥品的說明書警示其致殘風(fēng)險(xiǎn)

加拿大評(píng)估α硫辛酸的低血糖風(fēng)險(xiǎn)

加拿大評(píng)估非布司他的DRESS風(fēng)險(xiǎn)

加拿大提示干擾素β－1a的腎損害風(fēng)險(xiǎn)

英國(guó)提示外用咪康唑與華法林的嚴(yán)重相互作用風(fēng)險(xiǎn)

日本提示含左旋多巴藥品的閉角型青光眼風(fēng)險(xiǎn)

美國(guó)更新全身用氟喹諾酮類藥品的說明書警示其致殘風(fēng)險(xiǎn)

2016年7月26日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)更新全身用氟喹諾酮類（即口服或注射給藥）抗菌藥物的說明書，警示這些藥物與發(fā)生肌腱、肌肉、關(guān)節(jié)、神經(jīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的致殘性永久性副作用相關(guān)，這些副作用可同時(shí)發(fā)生在同一患者身上。FDA將上述風(fēng)險(xiǎn)更新至說明書的黑框警告中，以警示這些嚴(yán)重安全性問題，同時(shí)也更新了說明書的警告、注意事項(xiàng)以及用藥指南部分。目前美國(guó)上市的氟喹諾酮類藥物包括莫西沙星、環(huán)丙沙星、吉米沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星。

此次說明書修訂之前，氟喹諾酮類抗菌藥物的說明書中已有關(guān)于肌腱炎、肌腱斷裂以及重癥肌無力加重的黑框警告，還包括關(guān)于外周神經(jīng)病變和中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用風(fēng)險(xiǎn)的警告。氟喹諾酮類抗菌藥物導(dǎo)致的其他嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)在說明書中均有描述，如心臟、皮膚及超敏反應(yīng)。繼FDA于2013年經(jīng)過評(píng)估增加了不可逆外周神經(jīng)病變的警告之后，F(xiàn)DA又評(píng)估了相對(duì)健康的患者接受全身用氟喹諾酮類抗菌藥物治療后發(fā)生兩個(gè)或多個(gè)系統(tǒng)的致殘性永久性副作用的上市后報(bào)告。由于急性細(xì)菌性鼻竇炎、慢性支氣管炎急性加重及非復(fù)雜性尿路感染患者使用氟喹諾酮類抗菌藥物的嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)通常超過患者的獲益，F(xiàn)DA認(rèn)為上述適應(yīng)證僅在無其他治療方案時(shí)可使用氟喹諾酮類抗菌藥物。對(duì)于某些嚴(yán)重細(xì)菌性感染，氟喹諾酮類抗菌藥物的獲益依然大于風(fēng)險(xiǎn)，該類藥物仍可繼續(xù)作為一種治療選擇。

患者使用氟喹諾酮類抗菌藥物期間如發(fā)生任何嚴(yán)重副作用，請(qǐng)立即聯(lián)系醫(yī)務(wù)人員。嚴(yán)重副作用的體征和癥狀包括不常見的關(guān)節(jié)或肌腱疼痛、肌無力、“針刺樣”刺痛感、四肢麻木、意識(shí)模糊和幻覺等。醫(yī)務(wù)人員不得為可選擇其他治療方案的急性細(xì)菌性鼻竇炎、慢性支氣管炎急性惡化以及非復(fù)雜性尿路感染患者處方全身用氟喹諾酮類抗菌藥物，因其在這些患者中的風(fēng)險(xiǎn)超過了獲益。如果患者報(bào)告了嚴(yán)重不良反應(yīng)，必須立即停止氟喹諾酮類抗菌藥物的治療，改用非氟喹諾酮類抗菌藥物完成患者療程。

（FDA網(wǎng)站）

加拿大評(píng)估α硫辛酸的低血糖風(fēng)險(xiǎn)

加拿大衛(wèi)生部對(duì)科學(xué)文獻(xiàn)中發(fā)表的有關(guān)使用α硫辛酸引起低血糖發(fā)作的病例報(bào)告實(shí)施了一次安全性審查。在攜帶某種遺傳變異的個(gè)體使用口服α硫辛酸產(chǎn)品后，機(jī)體自身防御系統(tǒng)開始攻擊胰島素，稱為胰島素自身免疫綜合征（IAS），該綜合征可導(dǎo)致攜帶該特殊遺傳變異的個(gè)體出現(xiàn)低血糖。

α硫辛酸是某些天然保健產(chǎn)品中的藥物成分，作為抗氧化劑用于保持人體良好的健康狀況和／或促進(jìn)葡萄糖的生理性分解。此外，在某些天然保健產(chǎn)品中，α硫辛酸還作為防腐劑（非藥物成分）使用。截止至本次審查時(shí)，加拿大衛(wèi)生部已向超過800種含有α硫辛酸（也稱為硫辛酸）的天然保健產(chǎn)品發(fā)放了許可證，作為人體使用的藥物成份。

國(guó)際上已有數(shù)篇關(guān)于患有IAS的個(gè)體因服用含α硫辛酸的口服產(chǎn)品引發(fā)低血糖發(fā)作的病例報(bào)告發(fā)表，這些低血糖病例在停用α硫辛酸后立即好轉(zhuǎn)。在本次審查中，在加拿大本土地區(qū)尚未收到因使用α硫辛酸引起低血糖發(fā)作的報(bào)告?？茖W(xué)證據(jù)表明有IAS遺傳易感性的個(gè)體在使用口服α硫辛酸后有低血糖發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。盡管病例大多來自這些遺傳變異情況更常見的亞洲，近來在歐洲也出現(xiàn)了病例報(bào)告。

加拿大衛(wèi)生部安全性審查后得出的結(jié)論認(rèn)為，α硫辛酸可能引發(fā)一種被稱為胰島素自身免疫綜合征（IAS）的疾病，該疾病可導(dǎo)致低血糖。此副作用可能比較罕見，且報(bào)告的病例發(fā)生于攜帶某種特殊遺傳變異的個(gè)體中，在停用α硫辛酸后可立即好轉(zhuǎn)。

消費(fèi)者在使用α硫辛酸前可能會(huì)不了解藥品的此類風(fēng)險(xiǎn)，因此加拿大衛(wèi)生部將更新含α硫辛酸產(chǎn)品的說明書相關(guān)內(nèi)容，以告知消費(fèi)者如果出現(xiàn)了低血糖癥狀，如出汗、臉色蒼白、寒戰(zhàn)、頭痛、頭暈、意識(shí)混亂等，應(yīng)停止使用該產(chǎn)品并咨詢醫(yī)務(wù)人員。另外，加拿大衛(wèi)生部還將在HealthProductInfoWatch上發(fā)表了相關(guān)文章，以提高人們對(duì)該潛在風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識(shí)。

（加拿大衛(wèi)生部網(wǎng)站）

加拿大評(píng)估非布司他的DRESS風(fēng)險(xiǎn)

2016年6月13日，加拿大衛(wèi)生部網(wǎng)站發(fā)布信息，公布其對(duì)抗痛風(fēng)藥非布司他與DRESS風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估結(jié)果。

非布司他用于降低痛風(fēng)患者的血尿酸水平，于2010年在加拿大以商品名Uloric上市。加拿大每年約處方8．2萬份非布司他。相比較，最常用的抗痛風(fēng)藥別嘌呤醇的同期處方達(dá)2，90余萬3，282份，別嘌呤醇在加拿大已上市數(shù)十年。

藥物反應(yīng)/皮疹伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和全身性癥狀（DrugReaction/RashwithEosinophiliaandSystemicSymptoms，DRESS）是一種罕見、嚴(yán)重且可能危及生命的藥物副作用，其癥狀包括發(fā)熱、重度皮疹，伴面部腫脹或身體大面積皮膚脫屑等。這些反應(yīng)通常在開始藥物治療后2周至2個(gè)月內(nèi)發(fā)生。

加拿大衛(wèi)生部在發(fā)現(xiàn)疑似與使用非布司他相關(guān)的DRESS國(guó)際病例后啟動(dòng)了一項(xiàng)安全性評(píng)估。加拿大衛(wèi)生部收到了1例加拿大患者使用非布司他后發(fā)生DRESS的報(bào)告，該病例同時(shí)在科學(xué)文獻(xiàn)中也進(jìn)行了公開發(fā)表1。公開發(fā)表的文獻(xiàn)中還報(bào)告了另外3例與非布司他治療有關(guān)的DRESS國(guó)際病例。世界衛(wèi)生組織（WHO）全球個(gè)例病例安全性報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)（VigiBase）收到了13例疑似與使用非布司他有關(guān)的DRESS病例。同時(shí)生產(chǎn)商還向加拿大衛(wèi)生部報(bào)告了全球范圍內(nèi)的10例疑似與非布司他有關(guān)的DRESS病例，其中2例已在文獻(xiàn)中發(fā)表。

已知?jiǎng)e嘌呤醇也可引起嚴(yán)重皮膚反應(yīng)，包括DRESS。許多在使用非布司他時(shí)報(bào)告嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)和超敏反應(yīng)的患者此前也報(bào)告過別嘌呤醇的皮膚反應(yīng)。

加拿大衛(wèi)生部對(duì)現(xiàn)有的全部信息進(jìn)行審查后得認(rèn)為，盡管上述數(shù)據(jù)有限，但仍提示DRESS與非布司他之間可能存在關(guān)聯(lián)性。要求非布司他的生產(chǎn)商將DRESS納入加拿大的非布司他產(chǎn)品說明書信息中。非布司他的產(chǎn)品說明書信息中還提到，許多在使用該藥時(shí)發(fā)生嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的患者在使用別嘌呤醇時(shí)也報(bào)告了相似的皮膚反應(yīng)，建議既往發(fā)生過別嘌呤醇皮膚反應(yīng)的患者應(yīng)慎用非布司他。

參考文獻(xiàn)

1．Dor＆eacute；M，F(xiàn)renetteAJ，MansourAM，etal．Febuxostatasanoveloptiontooptimizethiopurines＇metabolisminpatientswithinadequatemetabolitelevels．AnnPharmacother2014；48（5）：648－51．

（加拿大衛(wèi)生部網(wǎng)站）

加拿大提示干擾素β－1a的腎損害風(fēng)險(xiǎn)

2016年6月30日，加拿大衛(wèi)生部網(wǎng)站發(fā)布信息，公布其對(duì)干擾素β－1a（商品名Avonex）腎損害（腎病綜合征）潛在風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估結(jié)果。

在歐洲藥品管理局要求將腎病綜合征風(fēng)險(xiǎn)列入所有干擾素β產(chǎn)品的標(biāo)簽后，這一問題引起了加拿大衛(wèi)生部的重視，實(shí)施了一項(xiàng)安全性審查，評(píng)估使用Avonex發(fā)生腎病綜合征的潛在風(fēng)險(xiǎn)。腎病綜合征的癥狀包括腎損害，如蛋白尿、血蛋白水平降低、膽固醇水平升高和腫脹。

Avonex自2005年12月起在加拿大銷售，用于治療某些類型的多發(fā)性硬化癥，減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，延緩病情惡化。Avonex為處方藥，每周一次，肌肉注射給藥，劑量為30mg。

本次審查中，僅發(fā)現(xiàn)一份使用Avonex的多發(fā)性硬化癥患者發(fā)生腎病綜合征的加拿大病例。世界衛(wèi)生組織藥品物不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)有10例使用干擾素β－1a后發(fā)生腎病綜合征的病例?？茖W(xué)和醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中有7例與使用干擾素β產(chǎn)品有關(guān)的腎病綜合征病例。另外，生產(chǎn)企業(yè)還提供了一份來自全球安全性數(shù)據(jù)庫(kù)的報(bào)告，該報(bào)告包含了9例與Avonex有關(guān)的腎病綜合征病例。對(duì)這些病例進(jìn)行審查后，認(rèn)為腎病綜合征可能與使用Avonex相關(guān)。

目前，加拿大其他干擾素β產(chǎn)品（即，Betaseron、Rebif和Extavia）的說明書信息中已包含了腎病綜合征風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)信息。所有干擾素β藥物的歐洲產(chǎn)品說明書均已包含腎病綜合征風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)信息。

因此，加拿大衛(wèi)生部認(rèn)為Avonex存在患腎病綜合征的潛在風(fēng)險(xiǎn)，要求生產(chǎn)企業(yè)更新該產(chǎn)品在加拿大的說明書信息，以提示Avonex的腎病綜合征風(fēng)險(xiǎn)。

（加拿大衛(wèi)生部網(wǎng)站）

英國(guó)警示外用咪康唑與華法林的嚴(yán)重相互作用風(fēng)險(xiǎn)

截至2016年4月13日，英國(guó)藥品和醫(yī)療產(chǎn)品管理局（MHRA）已收到146份報(bào)告咪康唑與華法林之間可能存在藥物相互作用的不良反應(yīng)報(bào)告（黃卡）。大多數(shù)報(bào)告（128份，88％）與咪康唑口腔凝膠劑型有關(guān)。最常報(bào)告的事件包括國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)比率增加（INR，111份報(bào)告）、挫傷（21份）、血尿（17份）和鼻衄（8份）。在146例病例中，約一半報(bào)告了INR增加超過10，即患者發(fā)生出血事件的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高（長(zhǎng)期接受華法林治療患者的目標(biāo)INR范圍通常在2－3之間）。3例病例因出血性事件導(dǎo)致死亡。

咪康唑與華法林之間潛在的藥物相互作用已充分確立，其作用機(jī)制為，咪康唑會(huì)抑制參與華法林代謝的主要細(xì)胞色素P450同工酶（CYP2C9）的活性，導(dǎo)致華法林清除減少，從而使抗凝作用增強(qiáng)。

考慮到接受咪康唑和華法林治療的患者報(bào)告的嚴(yán)重出血事件，MHRA提醒咪康唑與華法林同時(shí)使用時(shí)，咪康唑（包括外用凝膠劑型）會(huì)增強(qiáng)華法林的抗凝作用，因此應(yīng)密切監(jiān)測(cè)抗凝效應(yīng)，必要時(shí)減小華法林用量；如果患者在使用含咪康唑的藥品（包括非處方藥）前正在接受華法林治療，應(yīng)告訴醫(yī)生或藥劑師，如果在治療期間觀察到抗凝作用過強(qiáng)的征象如無法解釋的突發(fā)性青紫、鼻衄或血尿，應(yīng)立即就醫(yī)。

MHRA正在對(duì)有關(guān)該相互作用的現(xiàn)有數(shù)據(jù)進(jìn)行審查，以確定是否需要采取進(jìn)一步的措施來盡可能降低患者的風(fēng)險(xiǎn)。此次審查完成后，MHRA將根據(jù)需要發(fā)布進(jìn)一步建議。

日本提示含左旋多巴藥品的閉角型青光眼風(fēng)險(xiǎn)

2016年4月，日本厚生勞動(dòng)?。∕HLW）和藥品醫(yī)療器械管理局（PMDA）宣布將對(duì)含左旋多巴藥品的包裝說明書進(jìn)行更新，以納入閉角型青光眼的提示信息。

左旋多巴用于治療和預(yù)防與帕金森病/帕金森綜合征有關(guān)的癥狀，包括運(yùn)動(dòng)不能、肌肉強(qiáng)直、震顫、日?；顒?dòng)受損、面具臉、步態(tài)不穩(wěn)、語言障礙、姿勢(shì)異常、身體前傾、脂顏、書寫困難、精神癥狀和多涎等。在日本收到了2例使用左旋多巴/鹽酸芐絲肼復(fù)方制劑后發(fā)生的閉角型青光眼的病例，上述病例不能排除與使用藥品的因果關(guān)系。對(duì)現(xiàn)有證據(jù)和專家意見進(jìn)行評(píng)估后，MHLW/PMDA認(rèn)為有必要對(duì)含左旋多巴藥品的包裝說明書進(jìn)行修訂和更新。

（《WHOPharmaceuticalNewsletter》）

以上全部?jī)?nèi)容均摘自國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心網(wǎng)站