藥物警戒快訊第10期（總第186期）2018年10月23日發(fā)布內(nèi)容提要?dú)W盟采取措施控制氟喹諾酮和喹諾酮類藥品的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)美國(guó)修訂阿片類藥品的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃英國(guó)警示達(dá)利珠單抗的自身免疫性腦炎風(fēng)險(xiǎn) 歐盟采取措施控制氟喹諾酮和喹諾酮類藥品的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)歐洲藥品管理局（EMA）于2018年10月5日發(fā)布信息，稱其藥物警戒和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)（PRAC）通過(guò)對(duì)使用氟喹諾酮和喹諾酮發(fā)生致殘性和潛在長(zhǎng)期性副作用報(bào)告的評(píng)估，建議限制這些抗生素（口服制劑、注射制劑和吸入劑）的使用。評(píng)估綜合了EMA于2018年6月召開的關(guān)于氟喹諾酮和喹諾酮聽證會(huì)上患者、醫(yī)務(wù)人員以及學(xué)術(shù)界的觀點(diǎn)。使用氟喹諾酮和喹諾酮患者發(fā)生了罕見的長(zhǎng)期性和致殘性副作用，主要涉及肌肉、肌腱、骨骼和神經(jīng)系統(tǒng)。通過(guò)對(duì)這些副作用的評(píng)價(jià)，PRAC建議一些藥物，包括所有含喹諾酮的藥物，應(yīng)撤出市場(chǎng)。因?yàn)檫@些藥物僅批準(zhǔn)用于此類抗生素不應(yīng)再允許治療的感染。PRAC建議保留氟喹諾酮類抗生素，但不應(yīng)用于以下情況：l 治療那些可能不治療也會(huì)好轉(zhuǎn)或不嚴(yán)重的感染，如喉部感染；l 預(yù)防旅行者腹瀉（traveller’s diarrhoea）或復(fù)發(fā)性下尿路感染（膀胱以下的尿路感染）；l 治療那些之前使用氟喹諾酮或喹諾酮類抗生素發(fā)生過(guò)嚴(yán)重副作用的患者；l 治療輕度或中度的嚴(yán)重感染，其他正常推薦治療上述感染的抗菌藥無(wú)法使用的情況除外；PRAC建議氟喹諾酮類抗生素謹(jǐn)慎用于以下患者：老年人、腎功能不全患者、移植患者或那些使用全身用糖皮質(zhì)激素的患者，這些患者發(fā)生氟喹諾酮或喹諾酮導(dǎo)致的肌腱斷裂的風(fēng)險(xiǎn)較高。PRAC建議，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)警告患者在出現(xiàn)肌肉、肌腱或骨骼副作用的早期癥狀（例如肌腱發(fā)炎或撕裂、肌痛或肌無(wú)力、關(guān)節(jié)疼痛或腫脹）或者神經(jīng)系統(tǒng)副作用早期癥狀（例如感覺針刺或針扎感、疲乏、抑郁、意識(shí)模糊、自殺意念、睡眠障礙、視覺和聽覺問(wèn)題、味覺和嗅覺改變）時(shí)就應(yīng)停用氟喹諾酮類抗生素。氟喹諾酮類藥品的說(shuō)明書將進(jìn)行更新，以體現(xiàn)限制使用的信息。PRAC的建議將提交給EMA的人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會(huì)（CHMP），被其采納后將成為EMA的最終意見，并經(jīng)歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)成為具有法律約束力的決定在歐盟成員國(guó)內(nèi)適用。氟喹諾酮和喹諾酮是一類廣譜抗生素，對(duì)革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽(yáng)性菌均具有抗菌活性。本次評(píng)估涵蓋的氟喹諾酮類抗生素包括：環(huán)丙沙星、氟甲喹（flumequine）、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星、普盧利沙星和蘆氟沙星，喹諾酮類抗生素包括：西諾沙星（cinoxacin）、萘啶酸、吡哌酸。此次評(píng)估僅涉及全身給藥（口服和注射）和吸入給藥的藥物。(EMA網(wǎng)站) 美國(guó)修訂阿片類藥品的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃作為解決阿片類危機(jī)行動(dòng)的一部分，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）于2018年9月18日采取新的措施，即通過(guò)批準(zhǔn)新的阿片類鎮(zhèn)痛藥的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和降低計(jì)劃（REMS），以更好幫助患者和醫(yī)務(wù)人員了解使用阿片類止痛藥的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)。新的REMS首次適用于門診使用的速釋劑型的阿片類鎮(zhèn)痛藥，同時(shí)也適用于緩釋/長(zhǎng)效的阿片類鎮(zhèn)痛藥，緩釋/長(zhǎng)效鎮(zhèn)痛藥自2012年就實(shí)施了REMS。REMS計(jì)劃首次要求向參與疼痛患者管理的醫(yī)務(wù)人員提供培訓(xùn)，而不僅僅是培訓(xùn)處方醫(yī)師。例如，護(hù)士和藥劑師也需要接受REMS提供的培訓(xùn)。新的REMS還要求對(duì)醫(yī)務(wù)人員的教育內(nèi)容應(yīng)涵蓋有關(guān)疼痛管理的更廣泛的信息，包括阿片類藥物的替代治療。FDA還批準(zhǔn)了新的產(chǎn)品說(shuō)明書，包含通過(guò)新的REMS為醫(yī)務(wù)人員提供教育的信息。自2012年以來(lái)，緩釋/長(zhǎng)效阿片類鎮(zhèn)痛藥的制造商一直通過(guò)REMS向處方這些產(chǎn)品的醫(yī)師提供培訓(xùn)，這也是REMS的主要內(nèi)容。為了滿足這一要求，制藥公司一直向有資質(zhì)的繼續(xù)教育機(jī)構(gòu)提供無(wú)限制的補(bǔ)助金，以便根據(jù)FDA要求為處方醫(yī)師開發(fā)教育課程。根據(jù)此次采取的最終措施，這些要求目前也適用于門診使用的速釋劑型的阿片類鎮(zhèn)痛藥品。速釋藥品占門診處方中所有阿片類止痛藥的90%。此外，自2011年12月以來(lái)，速釋型透粘膜芬太尼（TIRF）處方藥也必須實(shí)施REMS。除了擴(kuò)大REMS以包括門診使用的阿片類鎮(zhèn)痛藥外，F(xiàn)DA還批準(zhǔn)了新的阿片類鎮(zhèn)痛REMS教育藍(lán)圖（Blueprint），用于提供給參與疼痛治療和監(jiān)測(cè)的醫(yī)務(wù)人員。該藍(lán)圖包括了更新的教育內(nèi)容。FDA認(rèn)為所有參與疼痛患者管理的醫(yī)務(wù)人員都應(yīng)該接受關(guān)于阿片類藥物安全使用的教育，以便他們處方或配售阿片類藥品或監(jiān)測(cè)用藥患者時(shí)，能夠確?；颊呤褂谜_的藥品并在使用過(guò)程中接受適當(dāng)?shù)呐R床監(jiān)測(cè)。此次行動(dòng)極大地?cái)U(kuò)充了REMS覆蓋的產(chǎn)品數(shù)量。以前適用REMS的緩釋/長(zhǎng)效阿片類鎮(zhèn)痛藥有62個(gè)產(chǎn)品，而新修訂的REMS同樣適用于門診使用的347個(gè)阿片類鎮(zhèn)痛藥。該REMS仍然包括給患者和護(hù)理人員的用藥指南（Medication Guides）、新的患者咨詢指南（Patient Counseling Guides，用以協(xié)助醫(yī)務(wù)人員與患者進(jìn)行重要溝通）以及后效評(píng)估計(jì)劃。FDA還更新了門診用阿片類鎮(zhèn)痛藥的說(shuō)明書，在說(shuō)明書中增加通過(guò)REMS為參與疼痛患者治療和監(jiān)測(cè)的處方醫(yī)生和其他醫(yī)務(wù)人員提供教育的信息。新的說(shuō)明書在黑框警告以及“警告及注意事項(xiàng)”部分增加了關(guān)于REMS-認(rèn)證教育的信息，并強(qiáng)烈鼓勵(lì)提供者完成REMS-認(rèn)證教育計(jì)劃；向患者和護(hù)理人員就安全用藥、藥品風(fēng)險(xiǎn)以及適當(dāng)存儲(chǔ)和處理這些藥品提供咨詢；向患者及其護(hù)理人員強(qiáng)調(diào)閱讀藥師提供的《用藥指南》的重要性；并考慮其他提高患者、家庭和社區(qū)用藥安全的方法。處方醫(yī)師或其他醫(yī)務(wù)人員并沒(méi)有被強(qiáng)制要求接受REMS提供的培訓(xùn)，并且完成培訓(xùn)也不是給患者處方阿片類鎮(zhèn)痛藥的先決條件。然而，F(xiàn)DA的阿片類政策指導(dǎo)委員會(huì)（Opioid Policy SteeringCommittee）一直在考慮是否存在需要對(duì)醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行某種形式的強(qiáng)制性教育的情況，以及該機(jī)構(gòu)將如何實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。FDA最近還向美國(guó)國(guó)家科學(xué)工程和醫(yī)學(xué)學(xué)院（National Academies ofSciences, Engineering, and Medicine）授權(quán)了一份合同，要求制定一個(gè)框架，以幫助醫(yī)學(xué)專業(yè)協(xié)會(huì)制定基于證據(jù)的指導(dǎo)方針，指導(dǎo)合理處方阿片類止痛藥用于特定疾病或普通外科手術(shù)引起的急性疼痛。FDA的目標(biāo)是通過(guò)確保醫(yī)生知曉合理處方藥品的建議、醫(yī)務(wù)人員了解如何識(shí)別患者濫用，以及如何對(duì)存在阿片使用障礙的患者進(jìn)行治療，來(lái)減少不必要或不適當(dāng)?shù)陌⑵愃幬锉┞?。作為美?guó)衛(wèi)生部應(yīng)對(duì)阿片類危機(jī)五點(diǎn)戰(zhàn)略的一部分，F(xiàn)DA仍然致力于在所有方面解決全國(guó)阿片類成癮危機(jī)，重點(diǎn)關(guān)注減少不必要、不適當(dāng)?shù)陌⑵惐┞逗皖A(yù)防新的成癮；支持阿片類使用障礙患者的治療；促進(jìn)開發(fā)新的疼痛治療方法和更耐濫用和誤用的阿片類藥物；對(duì)非法進(jìn)口和銷售阿片類產(chǎn)品的行為采取行動(dòng)。FDA還將繼續(xù)評(píng)估阿片類目前在市場(chǎng)上的使用情況，包括醫(yī)療用途使用和非法使用，并在需要時(shí)采取監(jiān)管行動(dòng)。（美國(guó)FDA網(wǎng)站） 英國(guó)警示達(dá)利珠單抗的自身免疫性腦炎風(fēng)險(xiǎn)英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）于2018年9月25日發(fā)出通告，警示達(dá)利珠單抗引起的自身免疫性腦炎風(fēng)險(xiǎn)。該風(fēng)險(xiǎn)在一些患者停止治療數(shù)月后仍可能出現(xiàn)，停用達(dá)利珠單抗后腦炎風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測(cè)12個(gè)月。達(dá)利珠單抗（商品名為Zinbryta）于2018年3月撤出整個(gè)歐盟市場(chǎng)并召回，主要是因?yàn)槌霈F(xiàn)了嚴(yán)重和潛在致命免疫反應(yīng)的報(bào)告，這些反應(yīng)影響大腦（包括腦炎和腦膜腦炎）、肝臟以及其他器官（詳細(xì)信息請(qǐng)參閱MHRA于2018年3月發(fā)布的Drug Safety Update）。當(dāng)時(shí)建議醫(yī)生按照臨床須知應(yīng)至少每月或更頻繁地進(jìn)行監(jiān)測(cè)，直至末次用藥后6個(gè)月。在2018年8月，EMA從上市許可持有人（MAH）處獲知多例停用達(dá)利珠單抗后出現(xiàn)免疫介導(dǎo)的腦炎的病例。同月，MAH簽署了致醫(yī)生信，告知了該風(fēng)險(xiǎn)并更新了建議。此次MHRA基于英國(guó)藥物警戒專家顧問(wèn)委員會(huì)的意見在本公告中發(fā)布了更進(jìn)一步的建議。給醫(yī)務(wù)人員的建議：l 免疫介導(dǎo)的腦炎的病例，包括抗N-甲基-D-天門冬氨酸（NMDA）受體腦炎，可發(fā)生在停用達(dá)利珠單抗數(shù)月后；l 處方醫(yī)師應(yīng)聯(lián)系停用達(dá)利珠單抗的患者和其護(hù)理人員，并建議如果發(fā)生任何常見的前驅(qū)癥狀或出現(xiàn)精神、神經(jīng)、行為、認(rèn)知或運(yùn)動(dòng)方面的早期常見癥狀，應(yīng)立即就醫(yī)；l 如果患者出現(xiàn)非典型神經(jīng)精神癥狀，應(yīng)高度懷疑為自身免疫性腦炎；l 建議臨床醫(yī)師對(duì)自身免疫性腦炎的任何癥狀提高警惕，在停用達(dá)利珠單抗后應(yīng)繼續(xù)再監(jiān)測(cè)12個(gè)月；l 應(yīng)注意到近期文獻(xiàn)上發(fā)表一例患者使用達(dá)利珠單抗后發(fā)生膠質(zhì)細(xì)胞原纖維酸性蛋白（GFAP）α免疫球蛋白G（IgG）相關(guān)腦炎的病例；l 如果懷疑患者停用達(dá)利珠單抗后發(fā)生了腦炎，應(yīng)考慮盡快進(jìn)行更廣泛的自身抗體（如神經(jīng)元細(xì)胞表面和突觸蛋白的抗原）檢測(cè)，包括腦脊液（CSF）與血清中的抗NMDA受體抗體檢測(cè)；l 確保讓自身免疫性腦炎診斷和治療領(lǐng)域?qū)＜以u(píng)估所有可疑病例；l 通過(guò)黃卡系統(tǒng)立即報(bào)告可疑藥品不良反應(yīng)，包括停藥后發(fā)生的不良反應(yīng)。自2018年7月10日以來(lái)共有7例停藥后發(fā)生腦炎的病例被報(bào)告，其中2例確認(rèn)為抗NMDA受體腦炎（包括1例英國(guó)病例）。一些其他腦炎病例報(bào)告的癥狀涉及了全身性皮疹、濕疹、肝酶升高、皮膚反應(yīng)、嗜酸性粒細(xì)胞增多和/或嗜酸細(xì)胞浸潤(rùn)。報(bào)告的抗NMDA受體腦炎病例發(fā)生在停用達(dá)利珠單抗后的3-4個(gè)月，抗NMDA受體腦炎病例表現(xiàn)為頭痛、發(fā)熱、嘔吐、意識(shí)不清、震顫、視覺障礙和癲癇發(fā)作。自身免疫性腦炎可以發(fā)展為嚴(yán)重且持續(xù)性大腦功能失調(diào)，可能導(dǎo)致死亡，但是經(jīng)過(guò)治療可以全面或顯著恢復(fù)，特別是盡早診斷并進(jìn)行多學(xué)科的綜合治療。在有不良反應(yīng)結(jié)果的報(bào)告中，大多數(shù)的患者未完全康復(fù)。目前尚不明確達(dá)利珠單抗的自身免疫性腦炎的發(fā)生率。2018年7月15日一篇文獻(xiàn)報(bào)道了1例患者使用達(dá)利珠單抗后發(fā)生了激素敏感型GFAPα IgG相關(guān)的腦炎的病例。患者表現(xiàn)為攻擊性行為和偶爾的自殺意念，4個(gè)月后由于間或失語(yǔ)、進(jìn)行性記憶喪失、疲勞和抑郁住院治療?；颊哌M(jìn)行甲基強(qiáng)的松龍與血漿置換的治療后癥狀部分改善。臨床醫(yī)師應(yīng)對(duì)自身免疫性腦炎的任何癥狀提高警惕，并將可能出現(xiàn)的癥狀以及發(fā)生如何處理的信息告知所有之前使用過(guò)達(dá)利珠單抗治療的患者和其護(hù)理人員。如果多發(fā)性硬化患者表現(xiàn)為非典型癥狀，尤其是神經(jīng)精神疾病癥狀，應(yīng)全面了解患者用藥史，如果發(fā)現(xiàn)之前使用過(guò)達(dá)利珠單抗，應(yīng)高度懷疑自身免疫性腦炎。如果停用達(dá)利珠單抗的患者懷疑發(fā)生了腦炎，醫(yī)生應(yīng)在腦脊液和血清中進(jìn)行NMDA受體抗體的檢測(cè)。既然近期報(bào)道了1例抗GFAP的腦炎病例，應(yīng)進(jìn)行更廣泛的自身抗體的檢測(cè)（例如神經(jīng)元細(xì)胞表面和突觸蛋白的抗原）。保證讓自身免疫性腦炎診斷和治療領(lǐng)域?qū)＜以u(píng)估所有可疑病例。許多患者可能沒(méi)有典型的自身免疫性腦炎抗體，意識(shí)到這一點(diǎn)很重要，因此在調(diào)查不一致時(shí)可能就需要一個(gè)臨床診斷。參考信息：1.Graus F, et al. A clinicalapproach to diagnosis of autoimmune encephalitis. Lancet Neurol 2016; 15: 391–404.2.Liu H, et al.Anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with an ovarian teratoma:two cases report and anaesthesia considerations. BMC Anesthesiol 2015; 15: 150.3.Newman MP, et al. Autoimmuneencephalitis. Intern Med J 2016; 46: 148–57.4.Luessi F, et al. GFAPα IgG-associated encephalitis upon daclizumab treatmentof MS. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2018; 5: e481.（英國(guó)MHRA網(wǎng)站） 以上全部?jī)?nèi)容均摘自國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心網(wǎng)站