內容提要 

   美國更新含纈沙坦藥品的召回信息
   歐盟發(fā)布含NDMA纈沙坦藥品的初步風險評估結果
   歐盟發(fā)布纈沙坦原料藥NDMA檢測的進展情況
   美國要求修改全身用氟喹諾酮類藥品說明書警示低血糖和精神異常副作用
   澳大利亞對孟魯司特采取新的風險管理措施
   加拿大評估伊布替尼的室性心動過速潛在風險
   加拿大評估SGLT2抑制劑的胰腺炎風險

美國更新含纈沙坦藥品的召回信息

2018年7月19日，美國食品藥品管理局（FDA）網站發(fā)布公告，向醫(yī)務人員和消費者更新含纈沙坦藥品的召回信息。

本次召回的藥品使用了中國浙江華海藥業(yè)生產的纈沙坦原料藥。該原料藥含有N-亞硝基二甲胺（NDMA），此意外雜質的產生可能與生產工藝變更有關。一定水平的NDMA可能已存在于含纈沙坦藥品中長達四年。

目前，美國有3家企業(yè)正自主召回使用NDMA污染原料藥生產的含纈沙坦藥品。鑒于調查仍在進行中，召回列表可能會發(fā)生變化，美國FDA后續(xù)將根據進展情況及時更新。正在自主召回的企業(yè)和召回產品如下：

Teva Pharmaceuticals USA，標簽標注為MajorPharmaceuticals：該企業(yè)的召回限于零售層面，涉及產品包括80mg、160mg兩種規(guī)格的纈沙坦。

Prinston Pharmaceuticals Inc.，標簽標注為Solco Healthcare LLC：該企業(yè)的召回是在消費者和使用者層面，涉及藥品包括4種規(guī)格的纈沙坦（40mg、80mg、160mg、320mg）、5種規(guī)格的纈沙坦氫氯噻嗪（80mg/12.5mg、160mg/12.5mg、160mg/25mg、320mg/12.5mg、320mg/25mg）。

Teva Pharmaceuticals，標簽標注為ActavisLLC：該企業(yè)的召回是在消費者和使用者層面，涉及藥品包括4種規(guī)格的纈沙坦（40mg、80mg, 160mg、320mg）、5種規(guī)格的纈沙坦氫氯噻嗪（80mg/12.5mg、160mg/12.5mg、160mg/25mg、320mg/12.5 mg、320mg/25mg）。

給患者的建議

l 應了解并非所有含纈沙坦藥品都受此次事件影響并被召回，如有疑問可咨詢醫(yī)務人員或藥師。

l 比對當前使用藥品的包裝信息與上述列表中的信息（公司、NDC碼、批號），以確定當前使用藥品是否在召回之列。

l 繼續(xù)使用當前藥品，直到醫(yī)務人員或藥師提供替代藥品或其他治療方案。

給醫(yī)務人員的建議

l FDA已經確認召回的含纈沙坦藥品對患者構成了不必要的風險，建議給患者處方其他公司生產的含纈沙坦藥品，或考慮其他可用的治療方案。

l 如有上述企業(yè)生產的含纈沙坦藥品，請將其封存，不要提供給患者。

　　　 （FDA網站）

歐盟發(fā)布含NDMA纈沙坦藥品的初步風險評估結果

2018年8月2日，歐洲藥品管理局（EMA）網站發(fā)布消息，鑒于此前浙江華海藥業(yè)在纈沙坦原料藥中檢出了N-亞硝基二甲胺（NDMA），目前EMA正在評估使用含NDMA纈沙坦藥品可能對患者健康造成的影響。

根據動物實驗結果，NDMA被列為可能的人類致癌物（對動物致癌，對人類的致癌性還不確定）。NDMA存在于部分食物和供應水中，但在攝入水平非常低時不會造成危害。

基于浙江華海藥業(yè)原料藥中檢出的NDMA平均含量（60 ppm），EMA初步評估認為，每5000名患者連續(xù)7年每天服用最高劑量（320mg）受影響的纈沙坦，可能會增加1例癌癥病例的發(fā)生。這是基于動物研究結果，同時考慮了歐盟地區(qū)的癌癥終身風險和其他來源NDMA暴露的背景信息而做出的推斷。本次初步評估假設原料藥中存在的NDMA將以同等量轉移到最終產品中。

所有使用浙江華海原料藥的纈沙坦制劑生產企業(yè)都需要對其產品進行檢測，以確定最終產品中的NDMA實際水平。同時，歐盟官方質控實驗室也正在開展相關檢查。一旦全面獲得檢測結果，EMA將能夠提供該雜質對歐盟患者可能造成的風險的更多信息。

值得注意的是，當前并不存在針對患者的直接風險。正在服用受影響藥物的患者在改用替代藥品之前，不應在未咨詢醫(yī)生或藥師的情況下停止服藥。

由于纈沙坦用于治療患有嚴重或可能具有嚴重性的循環(huán)系統(tǒng)疾病（高血壓，近期心臟病發(fā)作和心力衰竭）的患者，因此不建議中斷已經開始的療程。

目前，所有使用浙江華海藥業(yè)原料藥生產的纈沙坦藥品均已從歐盟藥房召回，其他不受雜質影響的纈沙坦藥物仍可以使用?；颊哂私飧嘀委熜畔⒖陕?lián)系醫(yī)生或藥師。各國監(jiān)管機構也提供了進一步信息。

NDMA是浙江華海2012年變更工藝后產生的一種意外雜質，該公司生產的其他原料藥不受影響。EMA正與國際合作伙伴密切合作開展評估，視進展將在網站上提供更多信息。為謹慎起見，本次評估還將考慮其他纈沙坦藥品是否可能受到影響。

　　（EMA網站）

歐盟發(fā)布纈沙坦原料藥NDMA檢測的進展情況

2018年8月10日，歐洲藥品管理局（EMA）發(fā)布消息，浙江天宇生產的纈沙坦原料藥中含有低水平的N-亞硝基二甲胺（NDMA）。  

浙江天宇的多批次纈沙坦原料藥中檢測到了NDMA，但含量遠低于浙江華海原料藥中的該雜質水平。此前，浙江華海纈沙坦原料藥中檢出NDMA引發(fā)了2018年7月的多種纈沙坦藥品召回。

EMA正與國際合作伙伴密切合作，評估浙江天宇纈沙坦原料藥檢出NDMA可能產生的影響，并將在獲得更多信息后立即進行溝通。

服用受影響藥品對患者不造成即時風險，故患者不應在未咨詢醫(yī)生或藥師的情況下停止服用任何纈沙坦藥品。  　

各國監(jiān)管機構將會提供使用浙江天宇纈沙坦原料藥的藥品清單。

　?。?span>EMA網站）

美國要求修改全身用氟喹諾酮類藥品說明書

警示低血糖和精神異常副作用

2018年7月10日，美國食品藥品管理局（FDA）網站發(fā)布公告，要求修改全身用氟喹諾酮類抗生素的藥品說明書，以強化警示信息，警告該類藥品可能導致血糖顯著降低以及精神異常副作用。 

氟喹諾酮類抗生素批準用于治療部分嚴重的細菌感染，已有超過30年的使用歷史。該類藥品通過殺菌或阻止細菌生長發(fā)揮作用，某些感染若不治療可擴散并導致嚴重的健康問題。

絕大多數氟喹諾酮類抗生素的說明書已經包含了血糖異常（包括高血糖和低血糖）的警告。根據氟喹諾酮類抗生素的種類，說明書的警告和注意事項部分在中樞神經系統(tǒng)作用項下已經描述了一系列精神異常副作用，但不同的藥品之間存在差異。

FDA審查了提交給FDA的報告以及文獻報道的病例，看似健康的患者在使用全身用氟喹諾酮藥品后發(fā)生嚴重的情緒、行為以及血糖水平的改變。FDA要求將低血糖水平（也稱為低血糖癥）可導致昏迷增加進此類藥品說明書，在說明書中更加突出精神異常副作用并統(tǒng)一描述。所有氟喹諾酮類抗生素都需要增加或更新的精神異常副作用包括：注意力障礙、定向障礙、激動、神經質、記憶減退、譫妄。

對患者的建議

在醫(yī)生考慮處方抗生素時，如果正在使用抗糖尿病藥物，應告知醫(yī)生，如果使用氟喹諾酮時出現低血糖或相關癥狀也應告知醫(yī)生。對于糖尿病患者，醫(yī)生可能會要求加大血糖檢查的頻率。低血糖的早期癥狀和體征包括：意識模糊、心跳加速、眩暈、皮膚蒼白、虛弱、出汗、異常饑餓感、顫抖、頭痛、無力、煩躁、焦慮。

對醫(yī)務人員的建議

應認識到低血糖可導致昏迷的風險，老年人和正在口服降糖藥或使用胰島素治療的糖尿病患者尤其容易發(fā)生。

l 提醒患者關于低血糖的有關癥狀，仔細監(jiān)測患者血糖水平，如果患者有低血糖癥狀應與患者討論如何治療。

l 告知患者關于精神異常不良反應的風險，有時可能用藥一次即可發(fā)生。

l 如果患者報告了任何中樞神經系統(tǒng)副作用，包括精神異常不良反應，或者血糖異常，應立即停用氟喹諾酮，如可能應改用其他非氟喹諾酮類抗生素。

l 如果患者報告了涉及肌腱、肌肉、關節(jié)或神經的嚴重副作用，應立即停用氟喹諾酮，改用其他非氟喹諾酮類抗生素完成治療。

對于有其他治療選擇的以下患者，醫(yī)務人員不應處方氟喹諾酮類藥品：急性細菌性鼻竇炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、非復雜性尿路感染，在這些患者中使用氟喹諾酮的風險大于獲益。

　?。?span>FDA網站）

澳大利亞對孟魯司特采取新的風險管理措施

2018年7月12日，澳大利亞治療產品管理局（TGA）網站發(fā)布信息，告知在進行了新的安全性評估后，計劃對孟魯司特采取額外的風險管理措施。TGA分析了2013年（上一次評估的時間）以來發(fā)表的有關文獻，咨詢了國際監(jiān)管機構，并征求了藥品咨詢委員會（ACM）專家的建議。上述舉措得到了澳大利亞皇家全科醫(yī)學院和澳大利亞醫(yī)學協(xié)會的支持。

孟魯司特在澳大利亞用于成人和兩歲以上兒童慢性哮喘的預防和治療，也可以用于季節(jié)性花粉癥的對癥治療。該藥品1997年在澳大利亞注冊上市，在藥品福利計劃（Pharmaceutical BenefitsScheme）里被列為治療2至14歲兒童/青少年的輕度持續(xù)性或頻繁的間歇性哮喘的單一預防用藥，同時也被列為針對6至14歲兒童/青少年的運動性哮喘的預防用藥。

孟魯司特與神經精神系統(tǒng)事件（如興奮、睡眠障礙和抑郁癥）之間有已知的關聯(lián)性，在罕見的情況下還包括自殺意念和行為。孟魯司特說明書中包含了針對該風險的預防措施。

1.專家建議和TGA措施

ACM于2018年4月5日進行評估后給出以下建議：

　1）在目前的臨床實踐中，對于小范圍的特定人群，孟魯司特是輕度或中度哮喘的有效一線治療用藥；

　2）建議TGA協(xié)調有關指南制定單位，在醫(yī)生和哮喘護理人員使用的相關指南文件中加入以上風險的有關內容，具體可參考澳大利亞哮喘協(xié)會（Asthma Australia）制作的僅一頁篇幅的患者友好須知。同時建議與提供哮喘管理計劃模板的機構取得聯(lián)系，在模板中加入關于潛在神經精神系統(tǒng)事件咨詢的提示。此外，建議將以上風險提示加入到藥品包裝的患者用藥信息（CMI）中，并鼓勵在分發(fā)藥品時主動向父母或監(jiān)護人提供CMI和有關咨詢；

3）與澳大利亞兒科監(jiān)測機構（APSU）建立聯(lián)系，APSU可能會提供孟魯司特和神經精神系統(tǒng)事件之間關聯(lián)性的補充信息。

　響應ACM的建議和安全性評估的結果，TGA采取了如下措施：

　1）致函國家、地區(qū)衛(wèi)生部門以及NPS MedicineWise、Health Direct和Therapeutic Guidelines等相關機構，正式要求在有關臨床指南和教育活動中加入關于孟魯司特和神經精神事件之間關聯(lián)性的建議；

2）致函所有孟魯司特生產企業(yè)，要求在CMI中加入以上信息；

3）聯(lián)系APSU，在每月的臨床醫(yī)生調查中包含以上內容。

2.患者須知

若正在服用孟魯司特，要注意神經精神事件（如興奮、睡眠障礙和抑郁）與該藥品的可能相關性。

若發(fā)生行為改變，請及時就醫(yī)。如果患者是兒童或青少年，或癥狀嚴重（如有自殺意念或行為），須緊急就醫(yī)。

3.醫(yī)務人員須知

孟魯司特與神經精神事件之間有已知的關聯(lián)性，特別是在開始治療或增加劑量時。用于兒童患者時尤其需要注意。

要進一步咨詢并了解潛在的神經精神系統(tǒng)不良事件；若發(fā)生此類事件，應評估繼續(xù)該藥治療的風險獲益比。

兒童使用孟魯司特時，需告知其監(jiān)護人上述不良反應/事件的可能影響。

　　（TGA網站）

加拿大評估伊布替尼的室性心動過速潛在風險

2018年7月26日，加拿大衛(wèi)生部（Health Canada）網站發(fā)布信息，通報了對伊布替尼（Ibrutinib）導致嚴重且危及生命的心律失常（室性心動過速）風險的評估結果。

1.背景

伊布替尼屬于蛋白激酶抑制劑類的抗腫瘤藥，在加拿大用于治療成年人的慢性淋巴細胞白血病，或其他影響白細胞的血液系腫瘤如套細胞淋巴瘤（Mantle cell lymphoma）和華氏巨球蛋白血癥（Waldenstrm'smacroglobulinemia）。此外也用于治療來自供體的移植術后發(fā)生的難治性、慢性移植物抗宿主病。室性心動過速是一種嚴重的、危及生命的心律失常，可導致頭暈目眩、心悸、胸痛甚至猝死。

2.在加拿大的使用情況

伊布替尼于2014年在加拿大獲批上市，商品名為Imbruvica，劑型為口服膠囊劑。自2014年以來，其在加拿大的處方量為22917份。

3. 風險評估結果

截至本次評估，加拿大衛(wèi)生部共收到5例發(fā)生在境內的懷疑與使用伊布替尼有關的室性心動過速報告，其中1例經進一步評估被認為達到本次審查標準，該例報告顯示室性心動過速很可能與伊布替尼相關。本次評估涉及的加拿大病例可通過加拿大警戒在線數據庫（Canada Vigilance Online Database）進行查詢。

本次評估還納入了150例發(fā)生在加拿大以外的懷疑與使用伊布替尼有關的室性心動過速報告，其中23例經進一步評估被認為達到本次審查標準。23例中有3例的關聯(lián)性評價結果為很可能（likely link），其余20例（含1例死亡）為可能（possiblelink）。

24例（1例加拿大病例，23例加拿大以外病例）與伊布替尼可能有關的室性心動過速患者中，9例存在其他可能影響室性心動過速發(fā)生的醫(yī)學情況或使用了其他可能導致室性心動過速的并用藥物。

美國、歐洲、新西蘭已將室性心動過速加入到更新后的伊布替尼產品安全信息中。此外，英國還發(fā)布了伊布替尼可能導致室性心動過速的安全信息。

4.評估結論及措施

加拿大衛(wèi)生部基于現有信息評估認為，伊布替尼與室性心動過速之間存在可能的關聯(lián)。加拿大衛(wèi)生部正與生產企業(yè)合作，更新伊布替尼的產品安全信息，以將室性心動過速包括在內。加拿大衛(wèi)生部將通過InfoWatch告知醫(yī)務人員和患者此風險。加拿大衛(wèi)生部將繼續(xù)監(jiān)測伊布替尼的安全性情況，如果發(fā)現新的健康風險將及時采取適宜措施。　

　?。?span>HealthCanada網站）

加拿大評估SGLT2抑制劑的胰腺炎風險

2018年7月20日，加拿大衛(wèi)生部（Health Canada）網站發(fā)布信息，通報了對鈉-葡萄糖共轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑類降糖藥導致胰腺炎風險的評估結果。 

 1.背景

胰腺炎是胰臟的炎性疾病，主要由膽結石和飲酒引起，但也可能由藥物反應導致（藥物性胰腺炎）。急性胰腺炎的表現特點為腹部突發(fā)疼痛，疼痛程度通常為嚴重；慢性胰腺炎多數表現為反復發(fā)作或持續(xù)的腹部疼痛，急性胰腺炎反復發(fā)作可發(fā)展為慢性胰腺炎。

 2.在加拿大的使用情況

 SGLT2抑制劑在加拿大被批準用于2型糖尿病成人患者的降糖治療。該類藥物可以使體內過量的血糖從尿中排除，從而發(fā)揮降糖作用。SGLT2抑制劑可結合飲食控制或運動使用，也可以與其他類降糖藥聯(lián)合使用。

加拿大現已上市4種不同的SGLT2抑制劑：卡格列凈（canagliflozin）、達格列凈（dapagliflozin）、恩格列凈（empagliflozin）、埃格列凈（ertugliflozin），2型糖尿病復方制劑中也可能包括這些成分。最新數據顯示，2016年加拿大開出了200多萬份SGLT2抑制劑處方?？哺窳袃羰羌幽么?span>2014年批準上市的首個SGLT2抑制劑。埃格列凈是在加拿大衛(wèi)生部決定開展此次評估之后獲得批準的，不在此次評估范圍內。

3.風險評估結果

截至本次評估，加拿大衛(wèi)生部共收到20例與使用SGLT2抑制劑有關的急性胰腺炎國內報告，沒有收到慢性胰腺炎報告。其中1例經進一步評估被認為達到本次審查標準，該例報告顯示急性胰腺炎和使用SGLT2抑制劑之間可能存在關聯(lián)性。本次評估涉及的加拿大病例可通過加拿大警戒在線數據庫（Canada Vigilance Online Database）進行查詢。

本次評估還分析了476例發(fā)生在加拿大以外的報告和6例已發(fā)表文獻中與使用SGLT2抑制劑有關的胰腺炎病例。其中28例急性胰腺炎因為符合本次評估所定義的標準而被進一步分析，沒有慢性胰腺炎病例。28例中有18例顯示急性胰腺炎與使用SGLT2抑制劑之間可能存在關聯(lián)性；其余報告的患者大多存在其他可能導致胰腺炎的醫(yī)學情況或使用了其他與胰腺炎發(fā)生有關的并用藥物。

對科學文獻的回顧沒有發(fā)現任何研究表明使用SGLT2抑制劑治療的患者患胰腺炎的風險增加。

加拿大衛(wèi)生部通過本次評估認為，SGLT2抑制劑與急性胰腺炎可能有關聯(lián)，正在與生產企業(yè)合作更新該類藥品的產品安全信息對此加以警示。加拿大衛(wèi)生部將繼續(xù)監(jiān)測SGLT2抑制劑的安全性信息，以識別和評估潛在危害。如果發(fā)現任何新的健康風險將及時采取適宜措施。

　?。?span>HealthCanada網站）

以上全部內容均摘自國家藥品不良反應監(jiān)測中心網站