藥物警戒快訊 第3期（總第155期）內(nèi)容提要英國(guó)發(fā)布使用嗎替麥考酚酯和麥考酚酸應(yīng)避孕的建議英國(guó)警示75歲以上患者使用沙利度胺應(yīng)降低起始劑量英國(guó)發(fā)布雙膦酸鹽導(dǎo)致外耳道骨壞死的極罕見(jiàn)報(bào)道英國(guó)提示尼可地爾的潰瘍并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)加拿大提示干擾素β－1a與血栓性微血管病的潛在風(fēng)險(xiǎn)英國(guó)發(fā)布使用嗎替麥考酚酯和麥考酚酸應(yīng)避孕的建議英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）發(fā)布信息稱，嗎替麥考酚酯及其活性代謝產(chǎn)物麥考酚酸導(dǎo)致嚴(yán)重出生缺陷的發(fā)生率和自發(fā)性流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)升高。嗎替麥考酚酯（麥考酚酸的前體藥物）是一種免疫抑制劑，與環(huán)孢霉素和糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用預(yù)防腎臟、心臟或肝臟移植患者的急性移植排斥。嗎替麥考酚酯是一種已知的致畸劑，最常報(bào)告的先天性畸形為耳畸形。對(duì)全球范圍內(nèi)妊娠期暴露后先天性畸形病例的回顧研究證實(shí)了嗎替麥考酚酯是一種強(qiáng)的人類致畸劑，并顯示與其他免疫抑制劑相比，先天性畸形和自發(fā)性流產(chǎn)發(fā)生率升高的證據(jù)：暴露于嗎替麥考酚酯的妊娠婦女中有45％–49％報(bào)告了自發(fā)性流產(chǎn)，與之相比，暴露于其他免疫抑制劑時(shí)有12％–33％報(bào)告了自發(fā)性流產(chǎn)。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)告，在妊娠期暴露于嗎替麥考酚酯的婦女中，23％–27％的新生兒發(fā)生了畸形（與之相比，全球總?cè)巳褐?％–3％的新生兒有先天畸形；在接受其他免疫抑制劑治療的移植接受者中約有4％–5％的新生兒有先天畸形）。此前僅發(fā)現(xiàn)了耳畸形，但目前前瞻性數(shù)據(jù)已發(fā)現(xiàn)了一系列疾病，最常報(bào)告的畸形（包括多發(fā)性畸形）有：先天性心臟病，如房間隔和室間隔缺損；面部畸形，包括唇裂和腭裂、小頜畸形和眼距過(guò)寬；眼畸形；手指畸形；氣管－食管畸形；神經(jīng)系統(tǒng)畸形，如脊柱裂；腎臟畸形。有關(guān)妊娠試驗(yàn)的更新建議：有生育能力的婦女在開(kāi)始嗎替麥考酚酯治療前應(yīng)獲得妊娠試驗(yàn)陰性結(jié)果，以排除胚胎意外暴露于麥考酚酸。建議進(jìn)行兩次敏感性至少為25mIU/mL的血清或尿妊娠試驗(yàn)。第二次試驗(yàn)應(yīng)在首次試驗(yàn)后8–10天和即將開(kāi)始嗎替麥考酚酯治療前實(shí)施。應(yīng)根據(jù)臨床需要重復(fù)進(jìn)行妊娠試驗(yàn)（如存在避孕缺口）。應(yīng)與患者討論所有妊娠試驗(yàn)的結(jié)果。假如患者懷孕不應(yīng)自行停止治療，而應(yīng)咨詢醫(yī)生。給醫(yī)護(hù)人員的建議：妊娠期不應(yīng)使用嗎替麥考酚酯或麥考酚酸，除非無(wú)適合的預(yù)防移植排斥的替代治療。醫(yī)生應(yīng)確保服用嗎替麥考酚酯和麥考酚酸的女性和男性了解：危害胎兒的風(fēng)險(xiǎn)、有效避孕的需要、計(jì)劃妊娠和必要時(shí)調(diào)整治療的需要、以及如果可能懷孕時(shí)立即咨詢醫(yī)生的需要。有生育能力的婦女應(yīng)僅在妊娠試驗(yàn)結(jié)果陰性以排除妊娠期意外用藥的情況下才能開(kāi)始嗎替麥考酚酯或麥考酚酸的治療。有生育能力的婦女應(yīng)僅在采取了高效避孕措施時(shí)才能給予嗎替麥考酚酯或麥考酚酸的治療。女性患者應(yīng)在治療期間和停止治療后6周內(nèi)采取2種有效避孕措施。男性患者（包括已接受過(guò)輸精管切除術(shù)者）應(yīng)在治療期間和停止治療后至少90天內(nèi)使用避孕套。該建議是對(duì)這些藥物的遺傳毒性的預(yù)防措施。接受嗎替麥考酚酯或麥考酚酸治療的男性患者的女性伴侶應(yīng)在治療期間和末次給藥后90天內(nèi)采取高效避孕措施。（MHRA網(wǎng)站）英國(guó)警示75歲以上患者使用沙利度胺應(yīng)降低起始劑量2015年12月14日，英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）發(fā)布信息，75歲以上患者使用沙利度胺時(shí)應(yīng)降低起始劑量。在年齡75歲以上的患者中，最新推薦的沙利度胺起始劑量應(yīng)為每天100mg，以盡量減少藥品不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。在年齡75歲或以下的患者中推薦的沙利度胺起始劑量仍為每日200mg。在英國(guó)，沙利度胺聯(lián)合美法侖和潑尼松適用于年齡65歲或以上初次治療多發(fā)性骨髓瘤患者的一線治療，或不耐受大劑量化療患者的多發(fā)性骨髓瘤患者的一線治療。在年齡75歲以上的患者中使用沙利度胺時(shí)起始劑量應(yīng)改為100mg，這項(xiàng)建議是基于兩項(xiàng)III期隨機(jī)研究的結(jié)果，其中一項(xiàng)研究入組了年齡65歲或以上的患者，另一項(xiàng)研究入組了年齡75歲或以上的患者。在入組年齡65歲或以上患者的III期研究中，雖然75歲以上患者每日服用100mg沙利度胺發(fā)生嚴(yán)重或致死性不良反應(yīng)的頻率高于每日服用沙利度胺200mg的那些小于75歲或以下的患者（嚴(yán)重反應(yīng)發(fā)生率分別為56．5％和46．5％，致死性反應(yīng)發(fā)生率分別為10．3％和5．3％），但是在這些年齡組之間，未觀察到特定嚴(yán)重不良反應(yīng)的臨床相關(guān)性差異，在兩組間也未發(fā)現(xiàn)主要死亡原因的明顯差異。醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人員應(yīng)了解并及時(shí)減小75歲以上患者的沙利度胺起始劑量，值得注意的是，即使降低沙利度胺的起始劑量，該年齡組患者與低于該年齡組患者相比發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)也可能升高。（MHRA網(wǎng)站）英國(guó)發(fā)布雙膦酸鹽導(dǎo)致外耳道骨壞死的極罕見(jiàn)報(bào)道英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）發(fā)布信息稱，使用雙膦酸鹽時(shí)有極為罕見(jiàn)的（少于1/10000例患者）外耳道骨壞死報(bào)道，主要與2年或以上的長(zhǎng)期治療有關(guān)。雙膦酸鹽用于治療骨質(zhì)疏松、Paget病以及作為某些癌癥方案的一部分治療，特別是治療轉(zhuǎn)移性骨癌和多發(fā)性骨髓瘤。不同的雙膦酸鹽具有不同的適應(yīng)癥。已在英國(guó)上市的雙膦酸鹽有：阿侖膦酸、伊班膦酸、帕米膦酸二鈉、利塞膦酸鈉、氯曲膦酸鈉和唑來(lái)膦酸。良性特發(fā)性外耳道骨壞死是一種罕見(jiàn)的疾病，可發(fā)生在未接受骨吸收抑制治療時(shí)，有時(shí)與局部外傷有關(guān)。與雙膦酸鹽治療相關(guān)的外耳道骨壞死的證據(jù)來(lái)自臨床文獻(xiàn)和報(bào)告至藥品監(jiān)管部門(mén)的病例，包括通過(guò)英國(guó)黃卡收到的一份病例證據(jù)。這些證據(jù)支持雙膦酸鹽與外耳道骨壞死之間存在因果關(guān)系。雙膦酸鹽產(chǎn)品信息在更新，以納入給醫(yī)護(hù)人員和患者的建議。在全球范圍內(nèi)共確定了29份提示外耳道骨壞死與雙膦酸鹽相關(guān)的報(bào)告，包括臨床文獻(xiàn)報(bào)道的11例病例。癌癥相關(guān)性疾病或骨質(zhì)疏松患者靜脈注射或口服雙膦酸鹽均有病例報(bào)道，目前尚無(wú)充足的證據(jù)確定癌癥相關(guān)性疾病中使用更大劑量的雙膦酸鹽是否會(huì)增加風(fēng)險(xiǎn)。大多數(shù)病例與2年或以上長(zhǎng)期使用雙膦酸鹽有關(guān)。大多數(shù)病例存在可能的危險(xiǎn)因素包括使用皮質(zhì)類固醇激素、化療，以及可能的局部危險(xiǎn)因素如感染、耳部手術(shù)或使用棉簽。與頜骨壞死相似，在有些患者中報(bào)告了雙側(cè)外耳道骨壞死。給醫(yī)護(hù)人員的建議：在接受雙膦酸鹽治療且出現(xiàn)耳部癥狀包括慢性耳部感染的患者中，或在疑似膽脂瘤患者中應(yīng)考慮外耳道骨壞死的可能。危險(xiǎn)因素包括使用皮質(zhì)類固醇激素和化療，伴有或不伴局部危險(xiǎn)因素如感染或外傷。建議患者在雙膦酸鹽治療期間報(bào)告任何發(fā)生的耳部疼痛、耳部分泌物或耳部感染。報(bào)告任何疑似與雙膦酸鹽或其他任何藥物（包括地諾單抗）相關(guān)的外耳道骨壞死病例。（MHRA網(wǎng)站）英國(guó)提示尼可地爾的潰瘍并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）近日更新了關(guān)于使用尼可地爾作為穩(wěn)定型心絞痛二線治療的建議，認(rèn)為除非停藥，否則部分潰瘍可進(jìn)展為并發(fā)癥。尼可地爾誘導(dǎo)的潰瘍最常見(jiàn)于胃腸道（罕見(jiàn)）；其次為皮膚和粘膜，包括眼部（十分罕見(jiàn)）。相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素包括憩室病患者可能存在瘺形成或者腸道穿孔的風(fēng)險(xiǎn)。與阿司匹林、非甾體抗炎藥或糖皮質(zhì)激素聯(lián)用也可增加胃腸道潰瘍、穿孔或者出血的風(fēng)險(xiǎn)。潰瘍可同時(shí)或者陸續(xù)發(fā)生于同一患者的不同部位。潰瘍可發(fā)生在尼可地爾治療期間的任何時(shí)間（包括開(kāi)始治療數(shù)年后）。已報(bào)告的胃腸道潰瘍中幾乎有三分之二為嚴(yán)重病例。停止尼可地爾治療是治愈這些潰瘍的唯一方法，傳統(tǒng)治療包括手術(shù)對(duì)尼可地爾所導(dǎo)致的潰瘍無(wú)效。根據(jù)疾病嚴(yán)重程度，潰瘍愈合可能需要數(shù)周或者數(shù)月的時(shí)間。對(duì)醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人員提出的建議主要包括：尼可地爾僅用于一線抗心絞痛治療控制效果不佳，或者一線抗心絞痛治療（如β受體阻滯劑或者鈣拮抗劑）禁忌或者不耐受患者的穩(wěn)定型心絞痛治療；尼可地爾可引起嚴(yán)重的皮膚、黏膜和眼部潰瘍，包括胃腸道潰瘍，可進(jìn)展為穿孔、出血、瘺或膿腫；如發(fā)生潰瘍，應(yīng)停止尼可地爾治療——如果心絞痛癥狀惡化，需考慮采用替代治療或者咨詢專科醫(yī)生；請(qǐng)采用黃卡繼續(xù)報(bào)告有關(guān)尼可地爾或者任何其他藥物的疑似不良反應(yīng)。其他更新的建議還包括：尼可地爾禁用于低血容量和急性肺水腫患者，并且不得與可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑聯(lián)合使用；在如下情況中尼可地爾應(yīng)慎用：？心力衰竭患者（紐約心臟協(xié)會(huì)III或IV級(jí)）；葡萄糖6磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏癥患者（考慮高鐵血紅蛋白血癥的風(fēng)險(xiǎn)）；？正在接受達(dá)泊西汀的患者（考慮立位耐力降低的風(fēng)險(xiǎn)）；？與其他增加血鉀水平的藥物聯(lián)用，尤其是用于中度至嚴(yán)重腎損傷患者時(shí)。根據(jù)臨床反應(yīng)，患者可將劑量遞增至最大劑量40mg，每日兩次。常用治療劑量范圍仍為10－20mg，每日兩次；對(duì)于特別容易出現(xiàn)頭痛的患者，可采用較低起始劑量5mg，每日兩次。（MHRA網(wǎng)站）加拿大提示干擾素β－1a與血栓性微血管病的潛在風(fēng)險(xiǎn)加拿大衛(wèi)生部進(jìn)行了一項(xiàng)安全性審查，以考察Avonex（干擾素β－1a）使用時(shí)出現(xiàn)的血栓性微血管病潛在風(fēng)險(xiǎn)。此風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)是在審查藥品生產(chǎn)商提供的新安全性信息時(shí)發(fā)現(xiàn)的。Avonex（干擾素β－1a）適用于治療某些形式的多發(fā)性硬化癥，以減少對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，并延緩疾病的惡化。Avonex通過(guò)肌肉注射給藥，單次劑量為30毫克，每周一次。Avonex已于2005年12月在加拿大上市銷(xiāo)售，僅可憑處方購(gòu)買(mǎi)。血栓性微血管病是一組涉及小血管內(nèi)血凝塊形成的嚴(yán)重且可危及生命的疾病。這些凝塊通過(guò)阻止正常的血液流動(dòng)，從而造成器官和身體系統(tǒng)損傷。目前有兩種用于治療多發(fā)性硬化癥的干擾素β在加拿大銷(xiāo)售，包括1a類（Avonex和Rebif）和1b類（Betaseron和Extavia）。藥品生產(chǎn)商提供了一份來(lái)自Avonex全球安全性數(shù)據(jù)庫(kù)的報(bào)告，顯示該數(shù)據(jù)庫(kù)中包括了可能由Avonex導(dǎo)致的血栓性微血管病病例。對(duì)這些病例的審查受到多種因素的限制，例如其他既存疾病、其他藥物治療以及血栓性微血管病與其他器官損傷原因的可能混淆。然而，無(wú)法排除Avonex與發(fā)生血栓性微血管病間的關(guān)聯(lián)。在此次審查時(shí)，Rebif的有關(guān)血栓性微血管病風(fēng)險(xiǎn)的信息已納入加拿大處方信息中，但Avonex的上述風(fēng)險(xiǎn)尚未納入。結(jié)論和措施基于現(xiàn)有證據(jù)和報(bào)告的病例，加拿大衛(wèi)生部的安全性審查報(bào)告認(rèn)為，Avonex治療存在血栓性微血管病的潛在風(fēng)險(xiǎn)。此外，血栓性微血管病與其他β干擾素藥物的相關(guān)性已明確，Rebif的上述風(fēng)險(xiǎn)現(xiàn)已納入加拿大處方信息中。由于Avonex和血栓性微血管病間可能存在關(guān)聯(lián)，故加拿大衛(wèi)生部要求藥品生產(chǎn)商更新其加拿大處方信息，以納入該風(fēng)險(xiǎn)。加拿大衛(wèi)生部將持續(xù)監(jiān)測(cè)涉及Avonex的副作用信息，以確認(rèn)并評(píng)價(jià)潛在風(fēng)險(xiǎn)。（加拿大衛(wèi)生部網(wǎng)站）