藥物警戒快訊第10期（總第150期）內(nèi)容提要美國警告DPP-4抑制劑類降糖藥可引起關(guān)節(jié)痛美國加強非甾體類抗炎藥物心血管安全性警告加拿大公布2014年對乙酰氨基酚過量和肝損害報告澳大利亞更新英夫利西單抗的產(chǎn)品安全信息澳大利亞警告曲馬多口服滴劑不適用于12歲以下兒童澳大利亞限制利培酮用于癡呆患者的適應(yīng)證美國警告DPP-4抑制劑類降糖藥可引起關(guān)節(jié)痛2015年8月28日，美國食品藥品管理局（FDA）發(fā)布警示信息，稱治療2型糖尿病的藥物西格列汀、沙格列汀、利格列汀和阿格列汀可引關(guān)節(jié)痛，而且可能是重度或致殘性的。FDA已要求相關(guān)藥品說明書中添加關(guān)于該風(fēng)險的警告和注意事項。此類藥物亦稱為二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4 ，DPP-4）抑制劑。DPP-4抑制劑用于改善2 型糖尿病患者的血糖控制，一般配合飲食控制和運動，作為單藥治療或與其他降糖藥（如二甲雙胍）聯(lián)合治療。美國FDA在檢索了其不良事件報告系統(tǒng)（FAERS）數(shù)據(jù)庫和醫(yī)學(xué)文獻后，確定了與使用DPP-4抑制劑相關(guān)的重度關(guān)節(jié)痛病例?；颊邚拈_始用藥的第一天至用藥后數(shù)年不等開始出現(xiàn)癥狀，停藥后通常在1個月內(nèi)關(guān)節(jié)疼痛癥狀緩解。重新開始使用相同藥物或其他DPP-4抑制劑后，一些患者再次發(fā)生重度關(guān)節(jié)痛。FDA警告，如果發(fā)生重度持續(xù)性關(guān)節(jié)痛，患者不應(yīng)停用DPP-4抑制劑藥物，而應(yīng)立即聯(lián)系醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人員。醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人員應(yīng)考慮DPP-4抑制劑為嚴(yán)重關(guān)節(jié)痛的可能原因，并視情況囑患者停藥。     （美國FDA網(wǎng)站）美國加強非甾體類抗炎藥物心血管安全性警告2015年7月9日，美國食品藥品管理局（FDA）發(fā)布信息稱，正在加強阿司匹林以外所有非甾體類抗炎藥（NSAIDs）說明書中關(guān)于心臟病發(fā)作和腦卒中的安全性警告。使用NSAIDs可引發(fā)心臟病發(fā)作或腦卒中風(fēng)險，這兩種風(fēng)險均可導(dǎo)致死亡，相關(guān)內(nèi)容于2005年在處方藥說明書的黑框警告以及“警告和注意事項”部分首次進行了說明。自此以后，F(xiàn)DA對NSAIDs的處方藥和非處方藥的多種新的安全信息進行了審查，包括觀察研究、臨床試驗的大型合并分析以及其他科學(xué)文獻。2014年2月10-11日關(guān)節(jié)炎咨詢委員會和藥物安全與風(fēng)險管理咨詢委員會舉行的聯(lián)合會議，對這些研究也進行了討論。FDA對新的安全信息進行了全面審查，并根據(jù)審查結(jié)果要求更新所有NSAIDs處方藥的說明書內(nèi)容。與NSAID處方藥的現(xiàn)行說明書一樣，阿司匹林以外的非處方NSAIDs的藥品說明已經(jīng)含有心臟病發(fā)作和腦卒中風(fēng)險的信息。此外，F(xiàn)DA還將要求更新除阿司匹林以外的NSAIDs非處方藥的說明書和標(biāo)簽。FDA建議：NSAIDs的整個用藥過程中，患者和醫(yī)護人員應(yīng)對心臟相關(guān)副作用保持警惕。患者一旦出現(xiàn)胸痛、呼吸短促或呼吸困難、一個部位或身體一側(cè)無力或口齒不清中任何一種癥狀，應(yīng)立即就醫(yī)。 NSAIDs處方藥說明書的更新內(nèi)容包括以下方面：l        在使用NSAIDs藥品的最初數(shù)周內(nèi)，就存在心臟病發(fā)作或腦卒中的風(fēng)險。使用時間越長，風(fēng)險越大；劑量越高，風(fēng)險也越大。l        以往認(rèn)為所有NSAIDs均具有相似風(fēng)險。然而，最新信息不能表明所有NSAIDs均具有相似的心臟病發(fā)作或腦卒中風(fēng)險；但也不足以證明某種NSAIDs的風(fēng)險肯定高于或低于其他NSAIDs。l        NSAIDs可加大患者的心臟病發(fā)作或腦卒中風(fēng)險，無論患者是否已患心臟病或存在心臟病風(fēng)險因素。大量研究支持這一結(jié)果，但學(xué)者對風(fēng)險加大幅度的估計值則存在差異，具體取決于所研究藥物和所使用劑量。l        一般而言，對于心臟病患者或存在心臟病風(fēng)險因素的患者而言，使用NSAIDs后發(fā)生心臟病或腦卒中的幾率將高于無風(fēng)險因素的患者，因為前者的基線風(fēng)險相對較高。l        首次心臟病發(fā)作之后接受NSAIDs治療的患者與首次心臟病發(fā)作后未接受NSAIDs治療患者相比，前者更有可能于心臟病發(fā)作后一年內(nèi)死亡。l        使用NSAIDs還可導(dǎo)致心力衰竭風(fēng)險加大。（美國FDA網(wǎng)站） 加拿大公布2014年對乙酰氨基酚過量和肝損害報告對乙酰氨基酚在加拿大使用50余年，廣泛用于鎮(zhèn)痛解熱，遵醫(yī)囑使用安全有效。盡管對乙酰氨基酚的安全性早已確定，但這種藥物依然是加拿大急性肝功能衰竭的主要誘因。在加拿大和其他國家，仍然不斷發(fā)生與對乙酰氨基酚相關(guān)的嚴(yán)重肝損害事件。多年前就已認(rèn)識到了對乙酰氨基酚對肝臟的影響，過去十年內(nèi)，加拿大衛(wèi)生部針對對乙酰氨基酚的安全性相關(guān)信息，采取了多種應(yīng)對措施。2009年，應(yīng)“制定更嚴(yán)厲標(biāo)簽警告內(nèi)容，以減少對乙酰氨基酚非故意過量事件”的要求，加拿大衛(wèi)生部進行了一次初步安全審查。審查結(jié)束后，于2009年發(fā)布了一份指導(dǎo)文件《對乙酰氨基酚標(biāo)簽標(biāo)準(zhǔn)》，以更新對乙酰氨基酚非處方藥的標(biāo)簽。加拿大衛(wèi)生部努力減少加拿大用藥者的健康風(fēng)險因素，為此實施了一次更為深入的科學(xué)審查，以評估補充證據(jù)及加拿大用藥現(xiàn)狀?！都幽么髮σ阴０被舆^量和肝損害報告（2014）》（下文簡稱為《對乙酰氨基酚報告》）含有關(guān)鍵性調(diào)查結(jié)果，并提供了進一步減少加拿大用藥者肝損害風(fēng)險的建議。 一、背景信息長期以來，對乙酰氨基酚處方藥與非處方藥一直用于鎮(zhèn)痛解熱，在加拿大的使用歷史可追溯至1961年。市售對乙酰氨基酚包括單方和復(fù)方產(chǎn)品，例如感冒咳嗽藥或麻醉鎮(zhèn)痛藥。超過475種不同的對乙酰氨基酚產(chǎn)品被許可上市，其中絕大多數(shù)為非處方藥。目前，加拿大和其他許多國家的對乙酰氨基酚的最大推薦日劑量為4 g，建議鎮(zhèn)痛的最長持續(xù)用藥時間為5天，解熱為3天。雖然通常認(rèn)為遵醫(yī)囑服用時對乙酰氨基酚是一種安全藥物，但是，服用過量的對乙酰氨基酚（即超過標(biāo)簽的規(guī)定用量），無論是有意或無意，均可造成嚴(yán)重肝損害，包括急性肝衰竭。一般認(rèn)為成人劑量超過每天10 g（或每天150 mg/ kg）即可造成肝損害。然而，也有極少數(shù)報告表明使用低于最大推薦劑量造成成人肝損害，這種情況多見于已有肝臟疾病的患者。有證據(jù)表明使用對乙酰氨基酚所引發(fā)的肝損害風(fēng)險在某些情況下可能會增加，例如酗酒、營養(yǎng)不良、某些肝臟疾病或超過推薦的持續(xù)使用時間。加拿大衛(wèi)生部采取了許多措施來調(diào)查并減少對乙酰氨基酚相關(guān)的肝損害風(fēng)險。加拿大衛(wèi)生部就對乙酰氨基酚的安全使用問題發(fā)布了2個公告：1份于2003年2月發(fā)布，另1份于2011年1月發(fā)布。此外，于2009年完成了對乙酰氨基酚誘導(dǎo)肝損害的初步安全性審查。加拿大衛(wèi)生部于2009年11月發(fā)布了《對乙酰氨基酚標(biāo)簽標(biāo)準(zhǔn)》，內(nèi)容包括改進后的警告內(nèi)容，提示藥物過量可能導(dǎo)致嚴(yán)重肝損害以及潛在致死性肝損害，同時還包括依據(jù)體重和年齡的兒童用藥指南。2009年安全性審查也建議加拿大衛(wèi)生部設(shè)立跨局工作組，以進一步研究對乙酰氨基酚誘發(fā)的肝損害風(fēng)險。這些活動與其他國家的工作方向相一致。 二、目的這份報告的目的是評估加拿大國內(nèi)的對乙酰氨基酚相關(guān)肝損害風(fēng)險?？疾旆秶òl(fā)表的科學(xué)和醫(yī)學(xué)文獻、管理部門文件、加拿大衛(wèi)生部收到的藥品不良反應(yīng)報告、來自加拿大醫(yī)院和驗尸官辦公室的數(shù)據(jù)、用戶信息調(diào)查。 三、主要發(fā)現(xiàn)（一）加拿大對乙酰氨基酚使用情況 加拿大每年銷售逾40億份對乙酰氨基酚，其中約15%為處方藥。復(fù)方產(chǎn)品包括感冒咳嗽藥（OTC）以及含麻醉劑的鎮(zhèn)痛藥，占全部售出對乙酰氨基酚產(chǎn)品的一半以上。（二）對乙酰氨基酚過量、肝損害和住院1.對乙酰氨基酚過量該報告發(fā)現(xiàn)，加拿大每年有4000多例對乙酰氨基酚過量導(dǎo)致住院的病例。約1/5病例是由于患者用藥無意間超過了推薦劑量。還有一項重要發(fā)現(xiàn)，即加拿大非故意過量導(dǎo)致的住院人次呈上升趨勢。青少年和年輕成人是最有可能發(fā)生對乙酰氨基酚過量（包括故意過量和非故意過量）的年齡組。報告還發(fā)現(xiàn)，與男性相比，對乙酰氨基酚過量在女性中更為常見。處方藥中復(fù)方制劑（對乙酰氨基酚＋麻醉劑）過量造成的肝損害病例數(shù)量相對較多，因其使用時間較長或者可能被誤用/濫用。2.對乙酰氨基酚與肝損害在很多國家，如加拿大、美國、英國和澳大利亞，對乙酰氨基酚是引發(fā)包括急性肝衰竭在內(nèi)的全部嚴(yán)重肝損害事件的主要誘因。報告指出，加拿大每年發(fā)生的250多例對乙酰氨基酚相關(guān)嚴(yán)重肝損害病例中，一半以上與非故意過量有關(guān)。這意味著非故意過量造成的嚴(yán)重肝損害可能比故意過量造成的嚴(yán)重肝損害更為普遍。多數(shù)病例涉及對乙酰氨基酚單方產(chǎn)品或含麻醉劑的復(fù)方產(chǎn)品。另外，加拿大藥物警戒委員會收到的對乙酰氨基酚相關(guān)肝損害報告的病例中，1/5病例所提及的劑量處于推薦劑量范圍內(nèi)（即低于4g/天，相當(dāng)于8片加強型對乙酰氨基酚500mg片劑）。許多病例中，患者存在著可識別的對乙酰氨基酚肝損害風(fēng)險因素，例如酗酒或病毒性肝臟疾病。 四、結(jié)論雖然對乙酰氨基酚是一種安全有效的藥物，但若不遵醫(yī)囑使用（例如超過推薦劑量或推薦療程），依然存在著嚴(yán)重肝損害風(fēng)險。讓人們意識到某些藥品中存在對乙酰氨基酚并且不按照產(chǎn)品標(biāo)簽使用時對乙酰氨基酚可導(dǎo)致肝損害風(fēng)險，有助于減少可造成嚴(yán)重肝損害的非故意過量事件。2014年《對乙酰氨基酚報告》為減少對乙酰氨基酚相關(guān)肝損害，特別是非故意過量肝損害，提出了多種參考建議。這些建議包括限制消費者一次可以購買的對乙酰氨基酚總量；降低最大推薦日劑量；降低某些產(chǎn)品中的對乙酰氨基酚含量；減少每份包裝中的單位數(shù)量；重新評估對乙酰氨基酚和麻醉劑復(fù)方產(chǎn)品的作用。此外還專門推薦了加強兒童安全用藥的具體措施，例如要求所有兒童液體藥品配備準(zhǔn)確的給藥裝置。 五、完成《對乙酰氨基酚報告》后加拿大衛(wèi)生部采取的行動2014年7月，加拿大衛(wèi)生部就《對乙酰氨基酚報告》和建議的風(fēng)險最小化方案，與包括患者安全組、藥劑師、零售藥房和行業(yè)協(xié)會在內(nèi)的各方利益相關(guān)者舉行了討論。此次討論的成果是，加拿大衛(wèi)生部和利益相關(guān)者代表組成一個指導(dǎo)委員會，共同開發(fā)和實施促進對乙酰氨基酚安全使用的教育模式。此次協(xié)作促成了關(guān)鍵性教育資訊的開發(fā)，于2015年夏季開始，利益相關(guān)者將通過各種傳播渠道與公眾分享這些教育資訊。加拿大衛(wèi)生部還將使用社交媒體來傳播這些關(guān)鍵性訊息，Healthy Canadians Web（健康加拿大人）網(wǎng)站上已經(jīng)發(fā)布了一個網(wǎng)頁，告知公眾安全使用對乙酰氨基酚。另外，加拿大衛(wèi)生部發(fā)布了一個Next鏈接，引導(dǎo)讀者前往另一個信息更新網(wǎng)頁，幫助教育和提醒加拿大人安全使用對乙酰氨基酚。2014年10月，加拿大衛(wèi)生部設(shè)立了一個內(nèi)部小組，評估其余方案中哪個最具有可行性，該小組還將針對這些方案征求外部意見。加拿大衛(wèi)生部對健康系統(tǒng)、政策、監(jiān)管、國際觀點進行了考察，以確定風(fēng)險最小化方案的可行性。討論過程中，《對乙酰氨基酚報告》完成后出現(xiàn)的新信息，連同其他國際監(jiān)管機構(gòu)所采取的行動（主要為美國FDA），均被納入了考慮范圍。為了反映出這些進展，《對乙酰氨基酚標(biāo)簽標(biāo)準(zhǔn)》在進行修訂，以協(xié)助教育消費者使用對乙酰氨基酚可能帶來的風(fēng)險。 六、后續(xù)步驟加拿大衛(wèi)生部正在與其利益相關(guān)者合作，對《對乙酰氨基酚報告》中提出的其余風(fēng)險最小化方案的可行性和預(yù)期有效性進行深入分析。正在考慮減少所有含對乙酰氨基酚產(chǎn)品口服和直腸給藥劑型的最大推薦日劑量，并減少某些產(chǎn)品的單位劑量。正在考慮改進產(chǎn)品說明書和包裝，包括所有出售的兒童液體產(chǎn)品需配備準(zhǔn)確的給藥輔助裝置的要求?！秾σ阴０被訕?biāo)簽標(biāo)準(zhǔn)》一旦更新，將于2015年夏天在網(wǎng)站上發(fā)布，征求利益相關(guān)者意見后定稿。深入分析結(jié)束后，計劃于2015年秋天與利益相關(guān)者進行技術(shù)討論，考慮內(nèi)部小組所建議的風(fēng)險最小化方案。此外，加拿大衛(wèi)生部將繼續(xù)與利益相關(guān)者合作，進一步開發(fā)對乙酰氨基酚教育模式。 （加拿大衛(wèi)生部網(wǎng)站） 澳大利亞更新英夫利西單抗的產(chǎn)品安全信息2015年8月，澳大利亞健康治療產(chǎn)品管理局（TGA）發(fā)布消息，提示在澳大利亞已經(jīng)更新了英夫利西單抗的產(chǎn)品說明書信息，增加了關(guān)于皮膚癌風(fēng)險的相關(guān)信息，尤其是接受過光療的銀屑病患者使用該產(chǎn)品的皮膚癌風(fēng)險。英夫利西單抗是一種可結(jié)合人腫瘤壞死因子α（TNFα）的嵌合人-鼠單克隆抗體，在澳大利亞以商品名“類克”銷售，用于成人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、銀屑病、克羅恩病、難治性造瘺性克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎的治療。當(dāng)用于治療成人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎時，英夫利西單抗需要與甲氨蝶呤聯(lián)合使用。l        產(chǎn)品說明書信息更新TGA在對接受英夫利西單抗治療的患者發(fā)生非黑色素皮膚癌（NMSC）的澳大利亞和國外的藥品不良事件數(shù)據(jù)進行評估后，于2014年9月更新了英夫利西單抗的產(chǎn)品說明書信息。產(chǎn)品說明書信息變更內(nèi)容包括更新了“注意事項”和“不良事件”部分?！白⒁馐马棥辈糠衷黾印皯?yīng)監(jiān)測銀屑病患者的NMSC，尤其是既往接受過延長光療的患者”的內(nèi)容；“不良事件”部分增加“基底細(xì)胞癌和鱗狀細(xì)胞癌，頻率未知?！钡膬?nèi)容。在更新前的英夫利西單抗產(chǎn)品說明書中包含“黑色素瘤風(fēng)險（頻率“罕見”）和Merkel 細(xì)胞癌（頻率“非常罕見”）”的提示內(nèi)容，但不包括“NMSC”的內(nèi)容。當(dāng)用于治療既往接受過光療的銀屑病患者時，TNFα是發(fā)生黑色素瘤和NMSC的一項已知風(fēng)險。l        致醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人員的信息?        皮膚癌可能與發(fā)病率和死亡率相關(guān)。?        澳大利亞是全球皮膚癌發(fā)病率最高的國家之一。?        許多接受英夫利西單抗治療的患者曾使用過其他免疫抑制劑。?        免疫抑制治療可能會損害免疫系統(tǒng)，從而導(dǎo)致皮膚癌風(fēng)險增加。?        處方醫(yī)生應(yīng)監(jiān)測已接受英夫利西單抗治療患者的任何新的或變化的皮膚病變，并確保有任何可疑病變的患者接受進一步檢查。 （TGA網(wǎng)站）   澳大利亞警告曲馬多口服滴劑不適用于12歲以下兒童澳大利亞醫(yī)療產(chǎn)品管理局（TGA）在2015年第4期《藥品安全性更新》中提醒醫(yī)療衛(wèi)生人員，曲馬多口服滴劑未被批準(zhǔn)用于12歲以下兒童，說明書中未提供該年齡組的用藥說明。該藥尚未確立在兒童中的安全性和療效。曲馬多是中樞性鎮(zhèn)痛藥，具有阿片類作用。澳大利亞批準(zhǔn)了82種曲馬多產(chǎn)品，其中僅一種為曲馬多口服滴劑。TGA收到1例兩歲兒童接受曲馬多口服滴劑治療后中毒死亡的報告。TGA已調(diào)查了該病例，并向醫(yī)療衛(wèi)生人員發(fā)出警告：曲馬多口服滴劑是一種批準(zhǔn)用于成人和青少年患者的安全的藥物，但是考慮到滴劑的濃度（100 mg/mL），該藥用于兒童存在過量風(fēng)險;曲馬多口服滴劑說明書中的推薦劑量僅適用于成人和12歲以上的青少年;在12歲以下兒童中使用曲馬多口服滴劑為說明書外用藥;該藥為處方藥，應(yīng)僅適用于治療獲批年齡組患者。 （TGA網(wǎng)站）  澳大利亞限制利培酮用于癡呆患者的適應(yīng)癥澳大利亞醫(yī)療產(chǎn)品管理局（TGA）在2015年第4期《藥品安全性更新》中通告了修訂利培酮說明書事宜，限制該品種在癡呆患者中適應(yīng)癥及療程。利培酮是一種非典型抗精神病藥，屬于苯異惡唑衍生物。它是一種選擇性單胺能受體拮抗劑，對血清素能5-HT2受體、多巴胺D2受體和α1-腎上腺素受體有高度親和力。藥品生產(chǎn)企業(yè)（Janssen-Cilag）向TGA提交的一項臨床對照研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與接受利培酮治療的阿爾茨海默型癡呆患者相比，接受利培酮治療血管性或混合性癡呆癥患者腦血管不良事件風(fēng)險增加。服用利培酮的血管性或混合性癡呆患者中任何腦血管不良事件的比值比為5.26（95％CI 1.18-48.11），在阿爾茨海默癡呆患者中比值比為2.23（95％CI 0.85-6.88）。自1993年至2015年5月18日，該局收到有關(guān)利培酮的腦血管不良事件報告17例，其中9例病例中，適應(yīng)癥為癡呆或與癡呆相關(guān)行為的治療，2例為原發(fā)性精神病，其余6例未報告適應(yīng)癥。在與癡呆治療相關(guān)的9例病例中，1例指出診斷為阿爾茨海默病，而另1例稱為額顳癡呆，其他癡呆病例未詳細(xì)說明癡呆的類型。在所有非典型抗精神病藥的產(chǎn)品信息中，都存在腦血管不良事件風(fēng)險的描述，但利培酮是適用于治療癡呆患者行為障礙的唯一藥物。為闡述非阿爾茨海默型癡呆患者中的這種增加的風(fēng)險，Janssen-Cilag公司更新了利培酮的說明書，刪除用于血管性或混合性癡呆患者的適應(yīng)癥。此外，還規(guī)定利培酮治療此適應(yīng)癥的持續(xù)時間不應(yīng)超過12周，并且僅當(dāng)癥狀對非藥物治療方法無應(yīng)答時，才可用于治療持續(xù)性激動或攻擊行為。強調(diào)使用利培酮治療阿爾茨海默型癡呆患者應(yīng)基于每名患者的個體情況，并權(quán)衡其獲益與風(fēng)險。目前利培酮的適應(yīng)癥更新為：l        治療精神分裂癥及相關(guān)精神病性癥狀。l        短期治療與雙相I型情感障礙相關(guān)的急性躁狂癥。l        治療（最長治療為12周）阿爾茨海默型中重度癡呆患者的精神病癥狀或持續(xù)性激動或?qū)Ψ撬幬镏委煼椒o應(yīng)答的攻擊行為。l        治療智力低下或智力缺陷兒童（5歲以上）及成人的破壞行為，且這些患者為以破壞行為（如攻擊行為、沖動和自我傷害）為主要癥狀。l        治療與兒童和青少年自閉癥相關(guān)的行為障礙。 （TGA網(wǎng)站）