藥物警戒快訊第2期（總第142期）　　內(nèi)容提要　　歐盟評估氨溴索和溴己新的嚴(yán)重過敏反應(yīng)風(fēng)險　　英國評估與異維A酸相關(guān)的精神障礙風(fēng)險　　英國警告手術(shù)中使用過氧化氫可能導(dǎo)致氣體栓塞　　加拿大評估多奈哌齊的橫紋肌溶解等風(fēng)險　　加拿大評估非典型抗精神病藥的肝衰竭風(fēng)險　　加拿大發(fā)布關(guān)于多潘立酮的重要安全性信息　　歐盟評估氨溴索和溴己新的嚴(yán)重過敏反應(yīng)風(fēng)險　　歐洲藥品管理局(EMA)藥物警戒風(fēng)險評估委員會(PRAC)已完成了對含氨溴索或溴己新藥物的審查。該審查針對的是這些被廣泛用作祛痰劑(幫助清除呼吸道粘液)的藥物誘發(fā)過敏反應(yīng)的風(fēng)險。PRAC認(rèn)為這些藥物誘發(fā)過敏反應(yīng)的風(fēng)險較低，但仍然建議在這些藥物的說明書中增加關(guān)于嚴(yán)重過敏反應(yīng)的風(fēng)險提示，即增加嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的不良反應(yīng)信息。嚴(yán)重皮膚反應(yīng)包括多形性紅斑和Stevens-Johnson綜合征等?！　W盟對氨溴索和溴己新的評估是在收到氨溴索相關(guān)的過敏反應(yīng)和嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的病例報告后開展的。醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中也發(fā)現(xiàn)了幾例可能與氨溴索相關(guān)的嚴(yán)重皮膚反應(yīng)報告。本次審查還涉及了含溴己新的藥物，因為溴己新在體內(nèi)主要轉(zhuǎn)化為氨溴索，此外也收到了一些與使用溴己新相關(guān)的過敏反應(yīng)報告?！　RAC對現(xiàn)有數(shù)據(jù)和關(guān)于氨溴索和溴己新引起的嚴(yán)重過敏反應(yīng)和嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的報告進(jìn)行了評估。評估結(jié)果證實了已知的過敏反應(yīng)風(fēng)險，盡管這些風(fēng)險依然很低;評估還確認(rèn)了與這些藥物相關(guān)的、較低的嚴(yán)重皮膚反應(yīng)風(fēng)險?；谝陨辖Y(jié)論，PRAC建議在產(chǎn)品說明書中添加嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的風(fēng)險信息，并建議在發(fā)生嚴(yán)重皮膚反應(yīng)癥狀之后立即停藥?！　RAC提出的建議將遞交給人用藥物互認(rèn)和非集中程序協(xié)調(diào)組(CMDh)，等待其作出最終的決定。　　(EMA網(wǎng)站)　　英國評估與異維A酸相關(guān)的精神障礙風(fēng)險　　英國藥品和健康產(chǎn)品管理局(MHRA)在評估了異維A酸與精神障礙之間的最新證據(jù)之后，提醒患者應(yīng)對可能存在的抑郁狀態(tài)進(jìn)行監(jiān)測，必要時給予適當(dāng)?shù)闹委??！　≡谟惥SA酸被批準(zhǔn)用于治療對全身性及局部抗生素治療具有耐藥性的嚴(yán)重痤瘡?！　HRA收到了關(guān)于服用異維A酸的患者出現(xiàn)精神障礙的報告(如抑郁癥、焦慮、罕見的自殺觀念和自殺)，并促使其對已發(fā)表的文獻(xiàn)和病例報告進(jìn)行了評估。由于研究結(jié)果之間存在矛盾且數(shù)據(jù)量有限，故無法得出服用異維A酸患者發(fā)生精神障礙的風(fēng)險明顯高于未服用異維A酸的患者的結(jié)論，也未找到異維A酸引起精神障礙的明確的生物學(xué)機制。痤瘡本身就與某些精神障礙相關(guān)，另外，許多服用異維A酸患者的年齡段也是患者經(jīng)常被診斷出某些精神障礙的年齡段。　　盡管評估未得出明確結(jié)論，但MHRA認(rèn)為，根據(jù)現(xiàn)有的證據(jù)，應(yīng)該在藥品說明書中加入相關(guān)警示信息。異維A酸的患者說明書中已經(jīng)建議患者在服藥之前與醫(yī)生就任何精神疾病病史進(jìn)行討論。該使用說明書還告訴患者，如果出現(xiàn)了說明書所列出的任何精神障礙癥狀，需馬上其醫(yī)生取得聯(lián)系。加拿大正在更新產(chǎn)品說明書，要求患者家屬和朋友協(xié)助觀察患者可能存在的精神障礙癥狀?！　♂槍︶t(yī)療專業(yè)人員的建議：　　l 異維A酸處方只能由使用過此類藥物全身給藥治療嚴(yán)重痤瘡，且詳細(xì)了解異維A酸風(fēng)險和監(jiān)測要求的皮膚病專科醫(yī)生開具(或在其監(jiān)督下開具)?！　 警告患者及其家屬，異維A酸可能會引發(fā)精神障礙，例如抑郁、焦慮、罕見情況下還可能出現(xiàn)自殺意念，告訴他們對可能出現(xiàn)的癥狀保持警惕?！　 在為存在抑郁病史的患者開具異維A酸處方時，需仔細(xì)權(quán)衡治療獲益與可能存在的精神障礙風(fēng)險。　　l 應(yīng)對所有患者的抑郁癥狀進(jìn)行監(jiān)測，必要時給予適當(dāng)治療。停用異維A酸可能并不足以緩解癥狀，應(yīng)進(jìn)一步評估患者的精神或心理狀態(tài)?！　?MHRA 《Drug Safety Update》 2014年第5期)　　英國警告手術(shù)中使用過氧化氫可能導(dǎo)致氣體栓塞　　英國藥品和健康產(chǎn)品管理局(MHRA)發(fā)布安全性信息，稱發(fā)現(xiàn)在手術(shù)過程中使用過氧化氫導(dǎo)致氣體栓塞危及生命或致死病例，因此警告不得在手術(shù)過程中使用過氧化氫，禁止在封閉體腔或較深、較大的傷口內(nèi)使用過氧化氫。因為過氧化氫與組織接觸后，迅速分解為水和氧氣，如果反應(yīng)發(fā)生在密閉空間內(nèi)，所生成的大量氧氣可導(dǎo)致氣體栓塞?！　≡谟?，濃度達(dá)到6%的過氧化氫用于消毒小切口、小傷口及皮膚潰瘍;濃度為1.5%的過氧化氫作為漱口水使用。　　2014年5月，英國收到了1例手術(shù)中使用過氧化氫造成氣體栓塞的報告，在全球已發(fā)表文獻(xiàn)中也發(fā)現(xiàn)了多例因術(shù)中使用過氧化氫而造成危及生命或死亡的氣體栓塞病例，其中5例病例來自英國。大部分病例都報告了在使用過氧化氫灌洗傷口或浸泡傷口敷料棉簽后數(shù)秒至數(shù)分鐘之內(nèi)，患者出現(xiàn)了呼吸循環(huán)衰竭。這些病例有時還伴有因過量氣體的生成所造成的一些狀況，如手術(shù)氣腫、顱腔積氣、從中央靜脈導(dǎo)管吸入氣體，或經(jīng)食管超聲心動圖上出現(xiàn)氣泡。非致死性事件有時導(dǎo)致永久性的神經(jīng)損傷，如神經(jīng)植物狀態(tài)或缺氧性腦病。因此MHRA建議過氧化氫不得在手術(shù)中使用?！　?MHRA網(wǎng)站)　　參考文獻(xiàn)：　　1. Dubey et al. Anesth Analg 2002; 95(2): 497.　　2. Haller et al. Br J Anaesth 2002; 88(4): 597-9.　　3. Henley et al. J Bone Joint Surg Am 2004; 86-A(4): 821-2.　　4. Ahluwalia et al. Injury Extra 2006; 37: 139-40.　　5. Beattie et al. J Plast Reconstr Aesthet Surg 2010; 63(3): e253-4.　　6. Chhabra et al. Br J Neurosurg 2000; 4(6):549-51.　　(MHRA《Drug Safety Update》2014年第5期)　　加拿大評估多奈哌齊的橫紋肌溶解等風(fēng)險　　2015年1月21日，加拿大衛(wèi)生部發(fā)布了對多奈哌齊的安全性評估結(jié)果。此前，加拿大衛(wèi)生部實施了一項安全評估，對多奈哌齊誘發(fā)橫紋肌溶解和神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征(NMS，一種危及生命的神經(jīng)系統(tǒng)疾病)的潛在風(fēng)險信息進(jìn)行了評估。實施此次評估的原因是加拿大衛(wèi)生部接收到了1例橫紋肌溶解的病例報告?！　《嗄芜啐R用于治療阿爾茨海默氏病，于1997年以商品名ARICEPT在加拿大上市銷售，2006年ARICEPT RDT(口腔崩解片)上市。截至2014年11月，16家公司已獲得了在加拿大銷售多奈哌齊仿制藥的許可?！　M紋肌溶解是一種可引起肌肉組織崩解的疾病，典型的臨床癥狀包括肌肉疼痛、發(fā)熱、乏力、惡心、尿色深，并可導(dǎo)致危及生命的心律失常和腎功能衰竭。橫紋肌溶解可以由藥物誘發(fā)，也可由造成肌肉損傷的化學(xué)物質(zhì)、身體過于疲勞及其他原因誘發(fā)。NMS是一種罕見的危及生命的病癥，可造成神經(jīng)、肌肉和心血管系統(tǒng)的病變。NMS的癥狀包括發(fā)熱、心理改變、躁動、譫妄以及可導(dǎo)致橫紋肌溶解的肌肉僵硬。NMS往往與使用抗精神病藥物和增強多巴胺作用的藥物的使用相關(guān)。一般認(rèn)為NMS是由腦細(xì)胞化學(xué)物質(zhì)失衡引起的?！　〖幽么笤u估了現(xiàn)有的與多奈哌齊誘發(fā)橫紋肌溶解及NMS有關(guān)的證據(jù)，包括加拿大的不良反應(yīng)報告、科學(xué)文獻(xiàn)、相關(guān)藥物在加拿大和其他國家的使用經(jīng)驗。除了對風(fēng)險進(jìn)行評估，還提出了風(fēng)險最小化方案。由于橫紋肌溶解的臨床癥狀與NMS引起的肌痛、肌肉僵硬癥狀有相似之處，在多個病例中，同時報告了橫紋肌溶解和NMS，因此，加拿大同時對橫紋肌溶解和NMS風(fēng)險進(jìn)行了審查?！　≡u估發(fā)現(xiàn)，從2008年開始，加拿大的多奈哌齊處方數(shù)量以大約每年10%的速度增長。據(jù)估計，2013年加拿大的多奈哌齊處方數(shù)量將達(dá)到2,041,755(包括商品名藥和仿制藥)?！　〗刂?014年6月30日，加拿大衛(wèi)生部收到了1例與多奈哌齊相關(guān)的橫紋肌溶解的病例報告。該患者在服用多奈哌齊的同時還服用了其他藥物，患者已經(jīng)康復(fù)。橫紋肌溶解事件被認(rèn)為可能與多奈哌齊相關(guān)。截至2014年6月30日，尚未收到與多奈哌齊相關(guān)的NMS病例報告。　　加拿大衛(wèi)生部共收到多奈哌齊生產(chǎn)商提交的88例橫紋肌溶解和67例NMS的國外病例，并進(jìn)行了評估。多數(shù)病例僅單獨出現(xiàn)了橫紋肌溶解或NMS，但某些病例同時報告了兩種疾病。其中，橫紋肌溶解導(dǎo)致3人死亡，NMS導(dǎo)致9人死亡。絕大多數(shù)死亡病例發(fā)生在日本。歐洲、澳大利亞、日本等國家的處方信息中已包含了有關(guān)NMS導(dǎo)致橫紋肌溶解的風(fēng)險信息?！　〗?jīng)評估，加拿大衛(wèi)生部認(rèn)為現(xiàn)有證據(jù)提示了橫紋肌溶解及NMS可能與多奈哌齊的使用有關(guān)。ARICEPT和RICEPT RDT的說明書已經(jīng)更新，包含了有關(guān)橫紋肌溶解和NMS的風(fēng)險信息。仿制藥生產(chǎn)商也將更新說明書信息。重要的是，醫(yī)療專業(yè)人員和患者需要認(rèn)識到發(fā)生此類罕見但嚴(yán)重反應(yīng)的可能性，為早期發(fā)現(xiàn)橫紋肌溶解及NMS采取措施?！　?加拿大衛(wèi)生部網(wǎng)站)　　加拿大評估非典型抗精神病藥的肝衰竭風(fēng)險　　加拿大衛(wèi)生部2015年1月22日發(fā)布了有關(guān)非典型抗精神病藥與肝功能衰竭風(fēng)險的評估結(jié)果。實施此項評估的原因是有醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)指出喹硫平存在誘發(fā)肝功能衰竭的風(fēng)險?！　〖幽么竽壳吧鲜袖N售的非典型抗精神病藥包括：阿立哌唑、阿塞那平(asenapine)、氯氮平、魯拉西酮(lurasidone)、奧氮平、帕利哌酮、喹硫平、利培酮和齊拉西酮。這些藥物批準(zhǔn)的適應(yīng)癥不完全相同，但一般來說，非典型抗精神病藥主要用于治療精神分裂癥和雙相情感障礙，有時還用于治療抑郁癥。在加拿大，非典型抗精神病藥多為處方藥。喹硫平是最常見的非典型抗精神病處方藥，2012年處方量達(dá)到7,054,492。加拿大所有非典型抗精神病藥的處方總量從2008年的10,311,586增加至2012年的14,786,633?！　〈舜卧u估的證據(jù)包括加拿大的不良反應(yīng)報告、科學(xué)文獻(xiàn)、國際安全數(shù)據(jù)以及在加拿大和其他各國使用此類藥品的經(jīng)驗?！　哟舜卧u估的直接原因是4例文獻(xiàn)中報道有關(guān)使用喹硫平導(dǎo)致肝功能衰竭的病例(Al Mutairi等，2012;El Hajj等，2004;Li等，2010;Naharci等，2011)。3例已發(fā)表病例(1例來自加拿大，2例來自其他國家)提示喹硫平可能與急性肝功能衰竭相關(guān)，其中2例肝功能衰竭導(dǎo)致了死亡。對于其他非典型抗精神病藥，支持肝功能衰竭與藥品使用有關(guān)的證據(jù)很有限，但氯氮平和奧氮平除外，這兩種藥物誘發(fā)肝功能衰竭的風(fēng)險已得到了公認(rèn)，他們的產(chǎn)品信息中對此也有說明?！　〖幽么笮l(wèi)生部已接收到多例疑似與非典型抗精神病藥相關(guān)的肝功能衰竭報告(阿立哌唑=2;阿塞那平=0;氯氮平=16;魯拉西酮=0;奧氮平=3;帕潘立酮=0;喹硫平=3;利培酮=2;齊拉西酮=0)。其中一些病例涉及肝功能的迅速喪失(急性肝功能衰竭)。但是，多數(shù)報告并未提供足夠的信息，故無法進(jìn)行詳細(xì)分析?！　∈澜缧l(wèi)生組織全球個案病例不良反應(yīng)報告數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)(Vigibase)已收錄了一些與非典型抗精神病藥相關(guān)的肝功能衰竭報告(阿立哌唑=15;阿塞那平=4;氯氮平=85;魯拉西酮=0;奧氮平=70;帕潘立酮=15;喹硫平=54;利培酮=34、齊拉西酮=15)?！　〖幽么笮l(wèi)生部得出以下評估結(jié)論：　　非典型抗精神病藥的應(yīng)用非常廣泛。與這些藥物使用相關(guān)的肝功能衰竭病例報告相對較少，但是，這些病例均很嚴(yán)重，甚至導(dǎo)致患者死亡。當(dāng)前含氯氮平和奧氮平的藥品的說明書中已包含了有關(guān)肝功能衰竭的風(fēng)險提示。至于其他的非典型抗精神病藥物，多數(shù)收集到的證據(jù)均涉及喹硫平。　　加拿大衛(wèi)生部認(rèn)為，在按照推薦劑量使用的情況下，喹硫平的總體獲益大于風(fēng)險，但是加拿大衛(wèi)生部仍然采取了以下風(fēng)險管理措施：　　l 在2014年4月的《加拿大不良反應(yīng)通告》中發(fā)表了一篇關(guān)于喹硫平與急性肝功能衰竭風(fēng)險的文章。　　l 肝功能衰竭風(fēng)險已被添加到喹硫平的說明書中，喹硫平仿制藥生產(chǎn)商也將對其說明書進(jìn)行更新?！　￡P(guān)于其他6種非典型抗精神病藥(阿立哌唑、阿塞那平、魯拉西酮、帕潘立酮、利培酮和齊拉西酮)的肝功能衰竭證據(jù)非常有限。加拿大衛(wèi)生部將按照慣例，持續(xù)對非典型抗精神病藥的不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測，以識別和評估其潛在危害?！　⒖嘉墨I(xiàn)：　　1. Al Mutairi F, Dwivedi G, Al Ameel T. Fulminant hepatic failure in association with quetiapine: A case report. J Med Case Rep 2012;6(1):418.　　2. Bawolak MT. Quetiapine and acute liver failure. Can Advers Reaction Newsl 2014;24(2):1-2.　　3. El Hajj I, Sharara AI, Rockey DC. Subfulminant liver failure associated with quetiapine. Eur J Gastroenterol Hepatol 2004;16(12):1415-8.　　4. Li J, Zhu X, Liu F, et al. Cytokine and autoantibody patterns in acute liver failure. J Immunotoxicol 2010;7(3):157-64.　　5. Naharci MI, Karadurmus N, Demir O, et al. Fatal hepatotoxicity in an elderly patient receiving lowdose quetiapine. Am J Psychiatry 2011;168(2):212-3.　　(加拿大衛(wèi)生部網(wǎng)站)　　加拿大發(fā)布關(guān)于多潘立酮的重要安全性信息　　加拿大衛(wèi)生部2015年1月20日發(fā)布通告，稱多潘立酮會小幅增加嚴(yán)重室性心律失?；蛐脑葱遭赖娘L(fēng)險?！　《嗯肆⑼饕糜谥委熍c慢性及亞急性胃炎和糖尿病性胃輕癱相關(guān)的成人上消化道蠕動障礙，還可用于與多巴胺激動劑類抗帕金森藥物相關(guān)的胃腸道癥狀的治療。　　多潘立酮在加拿大的銷售歷史已有30年。在此期間，加拿大衛(wèi)生部收到了19例與多潘立酮相關(guān)的嚴(yán)重心臟事件的報告。通過對流行病學(xué)研究和近期上市后安全數(shù)據(jù)的審查表明，嚴(yán)重室性心律失?；蛐脑葱遭里L(fēng)險的增加與多潘立酮的使用有關(guān)?；谶@一新的證據(jù)，生產(chǎn)商正在更新多潘立酮的說明書，以更好地提示和管理這些風(fēng)險?！　 多潘立酮可能會小幅增加嚴(yán)重室性心律失?；蛐脑葱遭赖娘L(fēng)險。以下人群中觀察到的風(fēng)險加大：60歲以上老年人;每日使用劑量超過30mg;存在QT間期延長危險因素，包括合并使用可延長QT間期的藥物或CYP 3A4抑制劑。　　l 多潘立酮的禁忌癥包括：心臟傳導(dǎo)時間延長，特別是QT間期延長;電解質(zhì)嚴(yán)重紊亂;心臟疾病(例如充血性心力衰竭);中度或重度肝損傷;使用可延長QT間期的藥物和強效CYP3A4抑制劑?！　 使用多潘立酮時，應(yīng)采用最低有效劑量，建議每日劑量不超過30mg，療程越短越好?！　≡谑褂枚嗯肆⑼委熐耙约爸委熯^程中，醫(yī)療專業(yè)人員應(yīng)考慮對有QT間期延長及心律失常風(fēng)險的患者進(jìn)行心臟檢查，包括心電圖檢查。如果患者在服用多潘立酮過程中出現(xiàn)心率或心律異常體征或癥狀，應(yīng)建議其停止服用多潘立酮，并立即就醫(yī)?！　?加拿大衛(wèi)生部網(wǎng)站)